University of Oulu

Collagen XV as a matrix organizer : its function in the heart and its role together with laminin α4 in peripheral nerves

Saved in:
Author: Rasi, Karolina1,2,3
Organizations: 1University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Department of Medical Biochemistry and Molecular Biology
2University of Oulu, Biocenter Oulu
3University of Oulu, Center for Cell Matrix Research
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.9 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789514263743
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2010
Publish Date: 2010-11-23
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Faculty of Medicine of the University of Oulu for public defence in Auditorium F202 of the Department of Pharmacology and Toxicology (Aapistie 5), on 3 December 2010, at 1 p.m.
Tutor: Professor Taina Pihlajaniemi
Reviewer: Assistant professor Michael Fox
Doctor Tom Van Agtmael
Description:

Abstract

Collagen XV is a proteoglycan localized in the outermost layer of the basement membrane (BM) and in the fibrillar matrix. Although it is widely distributed in many tissues, its amount is generally low. It is characterized by a highly interrupted collagenous domain flanked by large globular domains and attached glycosaminoglycan chains, thus also being identified as a chondroitin sulphate proteoglycan. The C-terminal end of collagen XV, termed restin, has proved to have antiangiogenic effects. In view of its location in the outermost layer of the lamina densa and in association with interstitial collagen fibrils near BMs, it has been suggested that collagen XV may form a bridge between the fibrillar collagen matrix and the BMs. In vivo studies of mice lacking collagen XV have demonstrated that collagen XV is needed as a structural component to stabilize the skeletal muscle cells and capillaries.

The role of collagen XV in the extracellular matrix (ECM) was studied using a mouse model lacking the gene of interest (Col15a1-/-). The matrix of peripheral nerves, skeletal muscle, heart and the uterus during pregnancy was analysed at several time points, and peripheral nerve development was evaluated in a mouse model lacking collagen XV and the laminin α4 chain simultaneously as well as in Col15a1-/- mice. The function of collagen XV in the heart was analysed in young, adult and old mice separately.

The results indicate that collagen XV is needed for organizing collagen fibrils into proper bundles in the cardiac ECM. In the developing nerve it regulates collagen fibril size and the organization of the fibrils within the collagen bundle. In mature nerves and skeletal muscles it structures the BM–fibrillar matrix interphase, and in the uterus of pregnant mice it participates in fibrillar collagen remodelling, affecting the lateral fusion of collagens into thick fibrils. Even delicate changes in the matrix can lead to an alteration in the functioning of certain organs. Abnormal C-fibrils, polyaxonal myelination and decreased sensory conduction velocity were observed in the Col15a1-/- peripheral nerves, and a simultaneous lack of collagen XV and the laminin α4 chain resulted in more severe and permanent impairment of the segregation and myelination of the nerve axons. A complex cardiac phenotype was observed in the Col15a1-/- mice, predisposing them to cardiomyopathy.

see all

Tiivistelmä

Kollageeni XV on proteoglykaani, jonka lokalisaatio on tyvikalvon uloimmassa kerroksessa ja soluväliaineen säikeissä. Vaikka sitä tuotetaan laajalti useissa eri kudoksissa, sitä on määrällisesti vähän kudoksissa. Kollageenin XV ominaisuuksiin kuuluvat useat katkokset kollageenisilla alueilla, globulaariset alueet proteiinin päissä, sekä siihen kiinnittyneet glykosaminoglykaaniketjut, jotka on tunnistettu kondroiittisulfaatiksi. Kollageenin XV C-terminaalisella osalla, jota kutsutaan restiniksi, on osoitettu olevan antiangiogeneettisiä vaikutuksia. Ottaen huomioon kollageeni XV lokalisaation tyvikalvon uloimmassa kerroksessa, ja sen liittymisen säikeisiin kollageeneihin lähellä tyvikalvoa, on ehdotettu että sen tehtävänä olisi toimia yhteys-siltana säikeisten kollageenien ja tyvikalvon välillä. In vivo tutkimuksissa kollageeni XV poistogeenisillä hiirillä on osoitettu, että kollageenia XV tarvitaan rakenteellisena osana stabiloimaan luurankolihasta sekä hiussuonia.

Kollageenin XV merkitystä sidekudoksessa tutkittiin käyttäen hiirimallia, jolta puuttuu kyseinen geeni (Col15a1-/-). Ääreishermojen, luurankolihaksen, sydämen ja kohdun soluväliainetta analysoitiin eri-ikäisillä hiirillä. Lisäksi ääreishermojen kehitystä tutkittiin hiirimallilla, jolta puuttuu sekä kollageeni XV että laminiini α4-ketju samanaikaisesti, sekä Col15a1-/- hiirillä. Kollageenin XV tehtävää sydämessä analysoitiin nuorilla, aikuisilla ja ikääntyneillä Col15a1-/- hiirillä.

Tulokset viittaavat kollageeni XV merkittävään rooliin soluväliaineen järjestäytymisessä, erityisesti kollageenisäikeiden järjestäytymisessä kimpuiksi sydämen soluvälitilassa. Kehittyvässä hermossa sen tehtävä on säädellä säikeisten kollageenien läpimittaa sekä säikeiden järjestäytymistä säiekimpun sisällä. Täysin kehittyneessä hermossa ja luurankolihaksessa se strukturoi tyvikalvon ja säikeisen soluväliaineen välitilaa, kun taas raskaana olevien hiirien kohdussa se osallistuu säikeisten kollageenien muokkaukseen, vaikuttamalla kollageenien paksuuntumiseen lateraalisen fuusion kautta. Jopa hienoiset muutokset soluväliaineen rakenteessa voivat johtaa muutoksiin elinten toiminnassa. Epämuodostuneita C-säikeitä, polyaksonaalista myelinisaatiota ja hidastunutta sensorista johtonopeutta todettiin Col15a1-/- perifeerisissä hermoissa. Samanaikainen kollageenin XV ja laminiini α4-ketjun puutos johtivat vaikeampaan ja pysyvämpään haittaan hermon aksonien segregaatiossa ja myelinisaatiossa. Col15a1-/- hiirillä todettiin monimuotoinen sydämen ilmiasu, joka altistaa hiiret kardiomyopatialle.

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-951-42-6374-3
ISBN Print: 978-951-42-6373-6
Issue: 1083
Subjects:
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.