University of Oulu

Genetic, epidemiological and cell culture studies on human resistin

Saved in:
Author: Kunnari, Anne
Organizations: University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Internal Medicine
University of Oulu, Biocenter Oulu
University of Oulu, Faculty of Medicine, Clinical Research Center
Format: eBook
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.9 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789514289477
Language: English
Published: 2008
Publish Date: 2008-12-02
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented, with the assent of the Faculty of Medicine of the University of Oulu, for public defence in Auditorium 8 of Oulu University Hospital, on December 12th, 2008, at 12 noon
Reviewer: Docent Matti Jauhiainen
Professor Olli Raitakari
Description:

Abstract

Resistin was discovered in the year 2000. In the mouse, it was reported to be produced by adipocytes and to be linked with insulin resistance and obesity. Human resistin has been shown to be produced by leucocytes but the literature contains contradictory results on its association with obesity and type 2 diabetes. Aim of this study was to clarify the role of resistin in the human context especially in type 2 diabetes and atherosclerosis.

The first study examined the possible association of human resistin gene variants with type 2 diabetes. The studied three variants were not associated with type 2 diabetes though they were demonstrated in the second study to be associated with the plasma resistin concentration. However, two gene variants were associated with the prevalence of cerebrovascular disease in subjects with type 2 diabetes.

In the third work, the association of the plasma resistin level with the risk factors of atherosclerosis and early atherosclerosis measured with carotid artery intima-media thickness (IMT) were studied. Plasma resistin level was not associated with IMT independently from the known risk factors of atherosclerosis. However, resistin was associated with inflammatory markers highly sensitive CRP and the number of leucocytes whereas insulin resistance did not associate with resistin.

In the fourth study, resistin expression in different leucocytes and its modulation, as well as the effect of resistin on monocyte adhesion to endothelium were evaluated. The novel discovery was that resistin is expressed in all the main leucocyte lineages, with monocytes and neutrophils exhibiting the highest relative mRNA and protein levels of resistin. Resistin expression was up-regulated by pro-inflammatory factors in the cells of both innate and adaptive immunity. The present results demonstrating that resistin increases adhesion and expression of some adhesion molecules support the hypothesis that resistin may be involved in the development of atherosclerosis.

The above results indicate that resistin is widely produced by leucocytes and therefore may participate in inflammatory processes. Since it may be considered as an inflammatory cytokine, resistin may also influence the development of atherosclerosis. In the future, resistin could possibly be used as a marker of inflammation.


Tiivistelmä

Vereen erittyvä uusi hormoni, resistiini, löydettiin vuonna 2000. Hiirellä resistiinin on havaittu erittyvän rasvasoluista ja sen on arveltu toimivan linkkinä lihavuuden ja insuliiniresistenssin välillä. Ihmisellä resistiinin tehtävä on toistaiseksi huomattavasti epäselvempi ja toisin kuin hiirellä ihmisen resistiinin korkein ilmentymistaso on valkosoluissa. Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli selvittää ihmisen resistiinin toimintaa ja erityisesti sen liittymäkohtia tyypin 2 diabetekseen ja ateroskleroosiin.

Ensimmäisessä osatyössä on selvitetty resistiini-geenin nukleotidimuuntelun yhteyttä tyypin 2 diabetekseen ja siihen liittyviin tekijöihin diabetespotilasaineistossa. Resistiinin geenimuuntelu ei tulosten perusteella ole yhteydessä tyypin 2 diabetekseen, vaikka sillä näyttääkin olevan vaikutusta plasman resistiini-pitoisuuteen, mikä havaittiin toisessa osatyössä. Geenimuuntelulla oli havaittavissa yhteyttä aivovaltimosairauteen.

Kolmannessa osatyössä plasman resistiinipitoisuuden yhteyttä valtimonkovettumatautiin ja sen riskitekijöihin tutkittiin Pohjois-Pohjanmaalta kerätyssä aineistossa (n = 525). Plasman resistiinipitoisuudella ei havaittu itsenäistä yhteyttä kaulavaltimonseinämänpaksuuteen, joka kuvastaa alkuvaiheen valtimokovettumataudin tasoa. Tulehdukselliset merkit kuten veren valkosolujen määrä ja plasman CRP-pitoisuus liittyivät suurentuneeseen plasman resistiinipitoisuuteen mutta insuliiniresistenssimuuttujat eivät.

Neljännessä osatyössä tutkittiin resistiinin ilmentymistä. Resistiinin havaittiin ilmentyvän kaikissa keskeisissä valkosolutyypeissä ja lisäksi tulehdustekijät lisäsivät sen tuottoa. Erityisesti neutrofiileissä ja monosyyteissä resistiinin ilmentymistasot olivat korkeita. Endoteelisoluilla selvitettiin resistiinin vaikutuksia ateroskleroosiin liittyviin muutoksiin. Resistiini lisäsi monosyyttien kiinnittymistä endoteelisoluihin, mikä on tyypillinen ilmiö varhaiselle ateroskleroosille.

Tämän työn tulosten perusteella ihmisen resistiinillä ei ole merkittävää yhteyttä insuliiniresistenssiin ja tyypin 2 diabetekseen. Sen sijaan havainto resistiinin ilmentymisestä useammissa valkosolutyypeissä, kuin mitä aikaisemmin on raportoitu, ja yhteys tulehdustekijöihin osoittaa, että ihmisen resistiinin toiminta liittyy tulehdustiloihin. Resistiini aiheuttaa myös endoteelisoluissa samanlaisia ateroskleroosille altistavia muutoksia kuin muutkin tulehdustekijät. Tulevaisuudessa plasman resistiini-pitoisuutta voidaan mahdollisesti käyttää tulehdustilojen arvioinnissa.


Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN-E: 1796-2234
ISBN: 978-951-42-8947-7
ISBN Print: 978-951-42-8946-0
Issue: 992
Subjects:
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.