University of Oulu

Characterization of signaling mechanisms regulating cardiac contractility

Saved in:
Author: Kubin, Anna-Maria
Organizations: University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Department of Pharmacology and Toxicology
University of Oulu, Biocenter Oulu
Format: eBook
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.1 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789514294433
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2011
Publish Date: 2011-05-17
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Faculty of Medicine of the University of Oulu for public defence in the Auditorium of the Department of Pharmacology and Toxicology (Aapistie 5), on 27 May2011, at 12 noon
Tutor: Professor Heikki Ruskoaho
Reviewer: Docent Eriika Savontaus
Professor Kid Törnquist
Description:

Abstract

The heart adapts to hemodynamic overload with cardiac hypertrophy. Initially the increase in heart mass normalizes wall stress and permits normal cardiac function. In the long term pathological growth is associated with increased heart size, loss of functional myocytes and fibrotic replacement, heart dilatation and cardiac dysfunction, which can ultimately lead to heart failure.

Vasoactive peptides participate in the regulation of cardiac contractility in an auto/paracrine way, but the peptidergic signaling pathways are largely unknown. The present study aimed to characterize the signaling mechanisms mediating the positive inotropic effect of endothelin-1 (ET-1) and the effects of prolactin releasing peptide (PrRP) on cardiac contractility in the isolated perfused rat heart preparation.

The study demonstrated that mitogen-activated protein kinases (MAPK) have opposing roles in the regulation of cardiac contractility stimulated by ET-1. Extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) mediated positive inotropic response to ET-1 was found to be counterbalanced by p38-MAPK. In addition, the effect of ET-1 was partly dependent on enhanced NADPH oxidase reactive oxygen species (ROS) generation, which activated the ERK1/2 pathway. In contrast, β-adrenergic inotropic effect was limited by stimulation of ROS production via negating phospholamban phosphorylation. The positive inotropic effect of ET-1 was counterbalanced by guanylyl cyclase (GC)-cGMP-protein kinase G (PKG) pathway and neuronal nitric oxide synthase (nNOS). PrRP was found to exert a direct positive inotropic effect which was independent of cAMP and was suppressed by concurrent activation of protein kinase Cα (PKCα) and protein phosphatase 1 (PP1), and dephosphorylation of phospholamban.

In conclusion, in the present study signaling pathways in the acute regulation of cardiac contractility stimulated by ET-1 were characterized. The results suggest that the positive inotropic effect of ET-1 is mediated by ROS and ERK1/2 while p38-MAPK counterbalances the effect of ET-1. In addition, GC-cGMP-PKG pathway and nNOS modulate the response to ET-1. The study also established the previously unknown cardiac effects of PrRP. The findings provide a better understanding of molecular mechanisms involved in the regulation of cardiac contractility, and may indicate potential targets for novel therapeutic interventions.


Tiivistelmä

Sydänlihaksen lisääntynyt mekaaninen kuormitus esimerkiksi verenpainetaudin tai sydäninfarktin yhteydessä voi johtaa sydämen kammion seinämän paksuuntumiseen eli hypertrofiaan. Hypertrofia auttaa sydäntä sopeutumaan lisääntyneeseen työmäärään, mutta se on myös sydän- ja verisuonitautitapahtumien riskitekijä. Pitkään jatkuva kuormitus johtaa usein sydämen pumppausvoiman heikkenemiseen ja sydämen vajaatoimintaan.

Sydän tuottaa useita paikallisesti vaikuttavia vasoaktiivisia tekijöitä, jotka osallistuvat sydämen supistuvuuden säätelyyn. Väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin signaalinvälitysjärjestelmiä, jotka osallistuvat endoteliini-1:n (ET-1) sydämen supistusvoimaa lisäävän eli positiivisen inotrooppisen vaikutuksen muodostumiseen sekä selvitettiin prolaktiinia vapauttavan peptidin (PrRP) vaikutuksia sydämen supistusvoimaan käyttämällä koemallina eristettyä, perfusoitua rotan sydäntä.

Väitöskirjatyön tutkimustulokset osoittivat, että mitogeeni-aktivoituvat proteiinikinaasit (MAPK) ERK1/2 ja p38-MAPK osallistuvat ET-1:n inotrooppisen vaikutuksen säätelyyn. ERK1/2 välitti, ja p38-MAPK rajoitti ET-1:n lisäämää supistusvoiman kasvua. NADPH-oksidaasin tuottamat reaktiiviset happiradikaalit välittivät sydämessä ET-1:n inotrooppista vaikutusta ja ERK1/2 fosforylaatiota. Toisaalta NADPH-oksidaasin tuottamat happiradikaalit rajoittivat β-adrenergisen agonistin inotrooppista vaikutusta. Guanylaattisyklaasi (GC)-cGMP-proteiinikinaasi G (PKG) -järjestelmä ja neuronaalinen typpioksidisyntaasi (nNOS) vaimensivat ET-1:n lisäämää sydämen supistusvoiman kasvua. PrRP lisäsi sydämen inotropiaa syklisestä AMP:stä riippumattomalla tavalla, mutta vasteen säätelyyn havaittiin osallistuvan proteiinikinaasi C ja proteiinifosfataasi 1.

Väitöskirjatutkimuksessa saatiin uutta tietoa solunsisäisistä viestinvälitysjärjestelmistä, jotka osallistuvat sydämen supistusvoimaan säätelyyn. Havaintojen perusteella ET-1:n positiivisen inotrooppisen vaikutuksen muodostumista välittävät reaktiiviset happiradikaalit ja ERK1/2, kun taas p38-MAPK rajoittaa vastetta. Lisäksi GC-cGMP-PKG -järjestelmä ja nNOS osallistuvat ET-1:n vaikutusten säätelyyn. Tutkimuksessa havaittiin myös, että PrRP vaikuttaa sydämen supistuvuuteen. Solutason mekanismien yksityiskohtien tunteminen voi mahdollistaa tulevaisuudessa sydän- ja verisuonisairauksien, kuten sydämen hypertrofian ja vajaatoiminnan, hoitomenetelmien tehostumisen ja mahdollisesti uudentyyppisten hoitomenetelmien kehittämisen.


Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-951-42-9443-3
ISBN Print: 978-951-42-9442-6
Issue: 1100
Subjects:
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.