University of Oulu

In search of new prognostic molecular markers in ovarian cancer

Saved in:
Author: Laatio, Liisa
Organizations: University of Oulu Graduate School
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Department of Pharmacology and Toxicology
University of Eastern Finland, Faculty of Heath Sciences
Format: eBook
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.4 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789514298349
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2012
Publish Date: 2012-05-22
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 4 of Oulu University Hospital, on 1 June 2012, at 12 noon
Tutor: Docent Ulla Puistola
Professor Kirsi Vähäkangas
Reviewer: Professor Veli-Matti Kosma
Docent Maarit Anttila
Description:

Abstract

Ovarian cancer is the leading cause of death from gynaecological cancers in the Western world. Ovarian cancer comprises of tumours with distinct behaviour and individually different responses to chemotherapy, even within the same histology. Unfortunately, there are no molecular markers in clinical use to either distinguish between patients with better and worse prognosis or to predict individual chemosensitivity. The comprehension of the molecular effects of chemotherapeutic drugs is a prerequisite for finding predictive molecular factors for chemoresponse and prognosis. Some proteins in molecular pathways contributing to DNA damage response, angiogenesis and oxidative stress have been implicated in ovarian cancer prognosis.

In this study, the responses in p53 pathway and among angiogenesis-related factors to chemotherapeutic drugs were analysed in ovarian cancer cell lines. In OVCAR-3 cells with mutated p53, cisplatin but not docetaxel induced p14ARF, an important regulator of p53, at mRNA and protein level. Cisplatin also significantly increased the mRNA expression of angiogenesis-related factors TSP-1, BMP-4, ET-1 and PlGF-2 while an equivalent dose of docetaxel had only minor effects. In clinical ovarian carcinomas, the expression of BMP-4, TSP-1 and CD105 as well as the marker of oxidative stress derived DNA damage, 8-OHdG, and peroxiredoxin antioxidants were analysed by immunohistochemistry. High expression of BMP-4 and cytoplasmic peroxiredoxin IV were associated with better prognosis, while high 8-OHdG expression associated with shorter survival. Explant cultures of fresh ovarian tumour tissue were used for the evaluation of individual responses of p53 and Hdm2 after in vitro treatments of the explant cultures by carboplatin or docetaxel. Major differences between the individual tumours were found, especially in the responses of p53 to carboplatin.

The results of this study suggest, that BMP-4, 8-OHdG and peroxiredoxin IV may serve as prognostic markers in ovarian cancer. The differences shown in the molecular responses to platinum and taxane drugs may have value in tailoring individual chemotherapy. Also, fresh ovarian cancer tissue explant culture is worth further studies as a predictive method for analysing individual tumour responses for chemotherapeutic agents.


Tiivistelmä

Munasarjasyöpä on suurinta kuolleisuutta aiheuttava gynekologinen syöpä läntisessä maailmassa. Munasarjakasvaimet eroavat toisistaan niin käyttäytymiseltään kuin yksilölliseltä sytostaattihoitovasteeltaan, jopa sama histologisen tyypin sisällä. Kliinisessä käytössä ei valitettavasti ole sellaisia molekulaarisia merkkiaineita, jotka erottaisivat toisistaan paremman ja huonomman ennusteen kasvaimet tai ennustaisivat yksilöllistä solunsalpaajaherkkyyttä. Hoitovastetta ja potilaan prognoosia ennustavien merkkiaineiden löytämisen edellytys on kemoterapian molekyylitason vaikutusten ymmärtäminen. DNA vaurion tunnistamiseen, angiogeneesiin ja oksidatiiviseen stressiin liittyvien vaikutusreittien joillakin proteiineilla on ehdotettu olevan ennusteellista merkitystä munasarjasyövässä.

Tässä väitöskirjatyössä analysoitiin munasarjasyöpäsoluja käyttäen p53 vaikutusreitin ja eräiden angiogeneesiin liittyvien tekijöiden vasteita sytostaateille. Mutatoitunutta p53 proteiinia kantavissa OVCAR-3 soluissa sisplatiini, toisin kuin dosetakseli, indusoi p53 proteiinin tärkeää säätelijää, p14ARF:a sekä mRNA- että proteiinitasolla. Sisplatiini lisäsi merkittävästi myös usean angiogeneesiin liittyvän tekijän (TSP-1, BMP-4, ET-1 ja PlGF-2) mRNA:ta. Dosetakselin vaikutukset vastaavalla annoksella olivat vähäiset. Kliinisissä munasarjasyövissä BMP-4, TSP-1 ja CD105 sekä oksidatiivisen stressin aiheuttaman DNA-vaurion merkkiaineen, 8-OHdG:n sekä peroksiredoksiiniantioksidanttien ilmeneminen analysoitiin immunohistokemiallisesti. BMP-4:n ja sytoplasmisen peroksiredoksiini IV:n vahva ilmentyminen liittyivät parempaan ennusteeseen, kun taas 8-OHdG:n vahva ilmentyminen liittyi huonompaan elinajan ennusteeseen. Tuoreen munasarjasyöpäkudoksen eksplanttiviljelyn avulla selvitettiin p53 ja Hdm2 proteiinien vasteita syöpäkudoksen karboplatiini- tai dosetakseli-käsittelyille. Selkeitä yksilökohtaisia eroja havaittiin erityisesti karboplatiinin aiheuttamissa p53 vasteissa niin eri potilaiden kuin eri histologisten kasvaintyyppien välillä.

Tämän väitöskirjatutkimuksen tulokset antavat viitteitä BMP-4:n, 8-OHdG:n ja peroksiredoksiinin mahdollisesta ennusteellisesta merkityksestä munasarjasyövässä. Erot platinayhdisteiden ja taksaanien välillä saattavat osoittautua merkittäviksi yksilöllisiä syövän hoitoja räätälöitäessä. Tuoreen munasarjasyöpäkudoksen eksplanttiviljelyn mahdollisuuksia yksilöllisten kasvainten hoitovasteiden ennustamisessa kannattaa selvittää jatkotutkimuksin.


Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-951-42-9834-9
ISBN Print: 978-951-42-9833-2
Issue: 1160
Subjects:
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.