University of Oulu

Regulators of hypoxia response and the cell cycle in breast cancer

Saved in:
Author: Peurala, Emmi
Organizations: University of Oulu Graduate School
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Oncology and Radiotherapy
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Department of Medical Biochemistry and Molecular Biology
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Diagnostics, Department of Pathology
Oulu University Hospital
Format: eBook
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526202709
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2013
Publish Date: 2013-11-19
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 7 of Oulu University Hospital, on 29 November 2013, at 12 noon
Tutor: Docent Arja Jukkola-Vuorinen
Professor Peppi Karppinen
Docent Kirsi-Maria Haapasaari
Reviewer: Professor Seppo Parkkila
Docent Panu Jaakkola
Opponent: Professor Heikki Joensuu
Description:

Abstract

Breast cancer is the most common cancer affecting the female population of the Western world. It is a heterogeneous disease entity that encompasses tumors with remarkably different forms of behaviour, and it is therefore vital to distinguish patients with good and poor prognoses. The classical prognostic and predictive factors for breast cancer serve as tools for clinical oncologists when planning treatment, but the growing awareness of breast cancer biology is bringing about a need for novel prognostic and predictive biomarkers.

This thesis examines the prognostic significance of hypoxia response and cell cycle regulators in ductal breast cancer and in triple-negative breast cancer (negative for hormone receptors and human epidermal growth factor receptor 2), concluding that PHD2 and PHD3 are associated with a good prognosis, while the role of PHD1 is controversial, as it is associated with proliferation in ductal breast cancer but with node-negative status in triple-negative breast cancer. In our experiments HIF-1α redeemed its role as a marker of an adverse prognosis, whereas the role of HIF-2α appeared to be the opposite. Our data suggest that PHDs can have other targets than the HIF-αs, and that triple-negative breast tumors express more HIF-1α and less HIF-2α and PHD3 than those with a good prognosis.

Furthermore, we identified cyclin D1 as a biomarker with independent prognostic significance in ductal breast cancer, being associated with good prognostic factors and a better outcome, whereas the opposite was seen in triple-negative breast cancer. CDK4 was associated with high proliferation in triple-negative breast cancer. In addition, high levels of p16 correlated with increased survival in breast cancer patients independently of receptor status.


Tiivistelmä

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä läntisessä maailmassa. Rintasyöpä on heterogeeninen tautiryhmä, jossa kasvaimet vaihtelevat biologiselta käyttäytymiseltään huomattavasti. Tästä syystä on tärkeää erottaa hyvä- ja huonoennusteiset potilaat. Syöpälääkärit käyttävät klassisia ennustetekijöitä hoitopäätöksiä tehdessään, mutta lisääntynyt tieto rintasyövän biologiasta on saanut aikaan tarpeen löytää uusia ennustetekijöitä.

Tässä väitöskirjatyössä tutkimme hypoksiavasteen ja solusyklin säätelijöiden ennusteellisuutta duktaalisessa rintasyövässä sekä kolmoisnegatiivisessa (ei ilmennä hormonireseptoreita eikä epidermaalikasvutekijäreseptoria) rintasyövässä. PHD2 ja PHD3:n vahva ilmentyminen liittyi parempaan ennusteeseen, mutta PHD1:n esiintymisen vaikutus oli ristiriitainen. PHD1:n ilmentyminen liittyi lisääntyneeseen solujakautumiseen duktaalisessa rintasyövässä, mutta kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä sen esiintyminen liittyi vähentyneeseen imusolmukemetastasointiin. Tutkimuksessamme HIF-1α osoittautui huonon ennusteen merkiksi. Sitä vastoin HIF-2α:n ilmentymisen vaikutus näytti liittyvän parempaan ennusteeseen. Tuloksemme osoittavat, että PHD-entsyymeillä on mahdollisesti muitakin kohteita kuin HIF-α:t. Osoitimme myös, että HIF-1α:n ilmentyminen on yleisempää ja HIF-2α:n sekä PHD3:n ilmentyminen vähäisempää kolmoisnegatiivisessa kuin duktaalisessa rintasyövässä.

Lisäksi totesimme, että sykliini D1 on itsenäinen ennustetekijä liittyen parempaan ennusteeseen duktaalisessa rintasyövässä. Huomioitavaa on kuitenkin, että kolmoisnegatiivisessa rintasyövän alaryhmässä sykliini D1:n esiintyminen oli huonon ennusteen merkki. CDK4 osoittautui voimakkaan proliferaation merkiksi kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä. Lisäksi osoitimme, että p16:n ilmentyminen liittyy parempaan ennusteeseen sekä duktaalisessa rintasyövässä että kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä.


Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-0270-9
ISBN Print: 978-952-62-0269-3
Issue: 1218
Subjects:
p16
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.