University of Oulu

Natural antibodies to malondialdehyde adducts in atherosclerosis

Saved in:
Author: Turunen, Pauliina
Organizations: University of Oulu Graduate School
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Diagnostics, Department of Medical Microbiology and Immunology
Medical Research Center Oulu
University of Helsinki, Institute of Dentistry
Format: eBook
Online Access: PDF Full Text (PDF, 2.2 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526203126
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2013
Publish Date: 2013-12-31
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 101A of the Faculty of Medicine (Aapistie 5 A), on 10 January 2014, at 12 noon
Tutor: Professor Sohvi Hörkkö
Docent Pirkko Pussinen
Reviewer: Docent Katariina Öörni
Professor Christoph Binder
Opponent: Professor Seppo Ylä-Herttuala
Description:

Abstract

Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease and infections potentially contribute to its pathogenesis. Oxidation of LDL (low-density lipoprotein) is a key event in atherogenesis. Lipid peroxidation produces reactive aldehydes such as malondialdehyde (MDA) and MDA-acetaldehyde that form immunogenic adducts on for example LDL particles.

This thesis investigated natural IgM antibodies that recognize MDA and MDA-acetaldehyde adducts and bind, through molecular mimicry, to epitopes on oral pathogenic bacteria. In the first study, the induction of cross-reactive IgM antibodies binding to MDA adducts was investigated in mice immunized with periodontopathogen Porphyromonas gingivalis. The effect of immunization on the development of atherosclerosis was analyzed after a high fat diet. Immunization of mice with killed P. gingivalis elevated IgM levels to MDA adducts and reduced atherosclerosis. Mouse monoclonal IgM to MDA modified LDL recognized epitopes on P. gingivalis that were identified as gingipain protease enzyme of this bacterium. The presence of IgM with similar specificity was also demonstrated in human sera.

In the second study the effect of immunization with MDA modified LDL in conferring protection against pathogen-accelerated atherosclerosis was investigated. Mice were immunized with MDA modified LDL before challenge with live P. gingivalis. The extent of atherosclerosis after a high fat diet was reduced in immunized mice compared to control groups. Immunized mice had elevated IgM and IgG levels to MDA modified LDL compared to controls.

The third study investigated antibody recognition of MDA-acetaldehyde adducts in umbilical cord blood plasma of preterm and full-term newborns. Natural IgM to MDA-acetaldehyde adducts was enriched in umbilical cord blood plasma compared to maternal levels even in preterm neonates.

This thesis highlighted the importance of immune recognition of MDA adducts by natural IgM antibodies, and demonstrated that pathogenic bacteria and MDA derived structures are recognized by natural IgM throughout the lifespan. These natural IgM are proposed to modulate the development of chronic inflammatory diseases such as atherosclerosis and periodontitis.


Tiivistelmä

Valtimonkovettumatautiin, eli ateroskleroosiin, liittyy matala-asteinen tulehdustila, ja myös infektiot vaikuttavat taudin ilmentymiseen. LDL:n (low-density lipoprotein) hapettuminen on merkittävä valtimonkovettumataudin syntyä edistävä reaktio. Lipidiperoksidaatio tuottaa reaktiivisia aldehydejä, kuten malonidialdehydiä (MDA) ja MDA-asetaldehydiä, jotka muodostavat immuunijärjestelmän tunnistamia rakenteita esimerkiksi LDL-partikkeleihin.

Väitöskirjassa tutkittiin luonnollisia IgM-vasta-aineita, jotka tunnistavat MDA- ja MDA-asetaldehydirakenteita, ja jotka rakenteiden samankaltaisuuden takia sitoutuvat myös parodontiittipatogeenien epitooppeihin. Ensimmäisessä työssä MDA-rakenteisiin sitoutuvien IgM-vasta-aineiden ristireaktiota tutkittiin hiirillä, jotka immunisoitiin Porphyromonas gingivalis parodontiittipatogeenillä. Hiirten immunisoiminen inaktivoidulla P. gingivalis bakteerilla lisäsi IgM-vasta-ainetasoja MDA-rakenteita vastaan ja vähensi valtimonkovettumatautia. MDA-LDL:ään sitoutuva hiiren monoklonaalinen IgM-vasta-aine sitoutui P. gingivalis bakteerin proteiineihin, joiden tunnistettiin olevan osia tämän bakteerin gingipain proteaasientsyymistä. Myös ihmisen seerumista osoitettiin IgM-vasta-aineita, joilla oli samantyyppinen sitoutumisspesifisyys.

Toisessa työssä tutkittiin MDA-LDL-immunisaation suojaavaa vaikutusta infektion kiihdyttämän valtimonkovettumataudin synnyssä. Hiiret immunisoitiin MDA-LDL:llä ennen infektiota elävällä P. gingivalis bakteerilla. Valtimonkovettumatauti väheni immunisoiduilla hiirillä rasvaruokinnan jälkeen verrattuna kontrolliryhmiin. Immunisoiduilla hiirillä IgM- ja IgG-vasta-ainetasot MDA-LDL:ää vastaan olivat kohonneet verrattuna kontrolliryhmiin.

Kolmannessa työssä tutkittiin, tunnistavatko ennenaikaisten ja täysiaikaisten vastasyntyneiden luonnolliset vasta-aineet MDA-asetaldehydirakenteita. IgM-vasta-aineita MDA-asetaldehydirakenteisiin esiintyi jo ennenaikaisesti syntyneiden napaverinäytteissä. MDA-asetaldehydiin sitoutuvien IgM-vasta-aineiden määrä vastasyntyneillä oli korkeampi verrattuna äiteihin.

MDA-rakenteet ovat yksi tärkeä kohde immuunijärjestelmän luonnollisille IgM-vasta-aineille, jotka tunnistavat myös taudinaiheuttajabakteereja. Näillä vasta-aineilla voi olla vaikutusta kroonisten tulehdustautien, kuten valtimonkovettumataudin ja parodontiitin syntymekanismeissa.


Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-0312-6
ISBN Print: 978-952-62-0311-9
Issue: 1224
Subjects:
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.