University of Oulu

Oxidative stress in breast and gynaecological carcinogenesis

Saved in:
Author: Sova, Henri
Organizations: University of Oulu Graduate School
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Oncology and Radiotherapy
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Diagnostics, Department of Pathology
Oulu University Hospital
Format: eBook
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.5 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526204062
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2014
Publish Date: 2014-03-25
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 4 of Oulu University Hospital, on 4 April 2014, at 12 noon
Tutor: Professor Ulla Puistola
Docent Peeter Karihtala
Reviewer: Professor Aila Tiitinen
Professor Veli-Matti Kosma
Opponent: Professor Seppo Heinonen
Description:

Abstract

Cancer is the leading cause of death worldwide. Despite the significant research effort, underlying mechanisms of carcinogenic processes are still poorly understood. In recent decades, a group of extremely reactive oxygen metabolites, reactive oxygen species (ROS), have been linked closely to carcinogenesis. Levels of ROS are constantly controlled by antioxidants to ensure stable redox balance in our cells. An aberrant cellular redox balance is thought to be connected to carcinogenesis by inflicting damage to cellular macromolecules and disturbing normal cellular signalling.

In this work, the role of ROS in carcinogenesis was studied by observing the ROS-derived DNA damage marker 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) in breast cancer and endometriosis-associated ovarian cancer. This marker was also measured in connection with endometriosis and PCOS to study the early stages of the carcinogenic process. In addition, peroxiredoxin antioxidant enzymes were studied in endometriosis-associated ovarian cancer to explore their impact on the carcinogenic process and relationship with ROS-derived DNA damage.

There seems to be a decreasing trend in the expression of 8-OHdG in the development of breast cancer and endometriosis-associated ovarian cancer. In breast cancer, low levels of 8-OHdG in serum and in tumour tissue were found to be associated with more aggressive disease. In endometriosis-associated ovarian cancer, 8-OHdG and Prx II expressions in tissue decreased with malignant transformation from benign endometriosis tissue to ovarian cancer. Patients with PCOS were found to have lower levels of 8-OHdG in serum compared with healthy controls and metformin treatment further decreased 8-OHdG levels in obese patients.

These results, together with observations is previous studies indicate that in breast cancer and endometriosis-associated ovarian cancer, a high level of ROS-derived DNA damage could be significant factor in the initiation stage of carcinogenesis, whereas in later stages carcinomas benefit from lower ROS levels that support tumour growth and survival via cellular signalling. In endometriosis, there seem to be high amounts of ROS-derived DNA damage, which could explain the increased ovarian cancer risk, while in PCOS, aberrant ROS levels could contribute to the pathogenesis of the disease itself and also to possible cancer incidence by inducing abnormal cellular signalling.


Tiivistelmä

Syöpä on nykyisin maailman yleisin kuolinsyy. Vaikka syöpätutkimukseen kohdistetaan maailmanlaajuisesti huomattavia resursseja, syövän kehittymisen perimmäinen syy on edelleen heikosti tunnettu. Yhä kasvavan todistusaineiston perusteella happiradikaalien epäillään liittyvän läheisesti syövän kehittymiseen. Nämä erittäin reaktiiviset hapen aineenvaihduntatuotteet ovat välttämättömiä solujemme normaalille toiminnalle, mutta liian suurina määrinä ne voivat vaurioittaa solun rakenteita ja häiritä solun normaalia viestintää. Solut sisältävät useita antioksidantteja, joiden tärkeimpänä tehtävänä on kontrolloida happiradikaalien määrää ja näin ylläpitää solun hapetus-pelkistys -tasapaino.

Tässä väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin happiradikaalien yhteyttä syövän kehittymiseen tarkastelemalla niiden aiheuttaman DNA-vaurion merkkiainetta, 8-hydroksideoksiguanosiinia (8-OHdG), rintasyövässä ja endometrioosiin liittyvässä munasarjasyövässä sekä peroksiredoksiiniperheen antioksidanttientsyymejä endometrioosiin liittyvässä munasarjasyövässä. 8-OHdG:n avulla selvitettiin myös munasarjojen monirakkulaoireyhtymän (PCOS) ja endometrioosin yhteyttä syövän kehittymiseen. Lisäksi tutkittiin metformiinin vaikutusta happiradikaalien aiheuttamaan DNA-vaurioon.

Väitöskirjatutkimuksen tulosten perusteella 8-OHdG:n määrä vähentyy rintasyövän edetessä ja endometrioosiin liittyvän munasarjasyövän kehittyessä. Matalat 8-OHdG -tasot syöpäkudoksessa ja verinäytteissä ovat yhteydessä aggressiivisempaan taudinkuvaan rintasyövässä. Endometrioosiin liittyvässä munasarjasyövässä kudoksen ilmentämä 8-OHdG ja Prx II vähentyi asteittain siirryttäessä hyvänlaatuisesta endometrioosista munasarjasyöpään. Munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä potilaiden verinäytteiden 8-OHdG -tasot olivat merkittävästi matalammat terveisiin verrokkeihin verrattuna.

Korkeilla happiradikaalipitoisuuksilla ja niistä aiheutuvalla DNA-vauriolla on väitöskirjatutkimuksen tulosten perusteella tärkeä rooli syövän syntyvaiheessa, kun taas syövän myöhemmissä kehitysvaiheissa matalat happiradikaalipitoisuudet tukevat syövän kasvua ja selviytymistä soluviestinnän avulla. Endometrioosipotilaiden kohonnut munasarjasyöpäriski vaikuttaisi olevan seurausta runsaasta happiradikaalien aiheuttamasta DNA-vauriosta endometrioosikudoksessa. Munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä poikkeavien happiradikaalitasojen aiheuttama puutteellinen soluviestintä liittyy mahdollisesti taudin patogeneesiin ja syöpäriskiin.


Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-0406-2
ISBN Print: 978-952-62-0405-5
Issue: 1240
Subjects:
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.