University of Oulu

Systemic transplantation of bone marrow stromal cells : an experimental animal study of biodistribution and tissue targeting

Saved in:
Author: Mäkelä, Tuomas
Organizations: University of Oulu Graduate School
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Surgery
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Anaesthesiology
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Biomedicine, Department of Anatomy and Cell Biology
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Diagnostics, Department of Diagnostic Radiology
Clinical Research Center
Format: eBook
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.2 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526206547
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2014
Publish Date: 2014-12-09
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 1 of Oulu University Hospital, on 19 December 2014, at 12 noon
Tutor: Professor Petri Lehenkari
Professor Tatu Juvonen
Reviewer: Professor Yrjö Konttinen
Docent Susanna Miettinen
Opponent: Professor Ari Harjula
Description:

Abstract

Bone marrow mesenchymal stromal cells (MSCs) and mononuclear cells (BM-MNCs) have shown great therapeutic potential in various clinical settings. Although intravascular transplantation of the cells constitutes the optimal delivery route, massive pulmonary entrapment, with the threat of embolization, remains a major obstacle for using this type of therapy. Because pulmonary entrapment is at least partially mediated by adhesion molecules, cell surface modification could enhance pulmonary passage.

We used a porcine model of allogeneic MSC and autologous BM-MNC transplantation and radionuclide labelling to track the cells. The role of the transplantation route on lung entrapment, biodistribution, safety and BM-MNC targeting to the injured brain was studied. Effects of pronase detachment on the lung passage of MSCs were studied in porcine and murine models; a rat model of acute limb injury was used to further evaluate tissue targeting. Treatment with pronase to detach cell surface molecules and the effect on stem cell potential was assessed in vitro.

Intra-arterial administration of MSCs diminishes their lung deposition; intravascular transplantation did not cause pulmonary embolisms. Intra-arterially transplanted BM-MNCs did not reach the brain in significant numbers. Transient proteolytic modification of MSCs with pronase decreased lung accumulation and tissue targeting without affecting their therapeutic characteristics.

Intra-arterial transplantation increases lung passage of MSCs. Although thromboembolic events were not observed, further studies are warranted to ensure the safety of this route of MSC delivery. Pronase detachment is a promising method to enhance the potential of systemic MSC therapies.


Tiivistelmä

Luutytimen mesenkymaaliset kantasolut (MSC) ja mononukleaariset solut (BM-MNC) ovat osoittautuneet tehokkaiksi useissa kliinisissä käyttöaiheissa. Solujen systeeminen annostelu verenkiertoon olisi käytännön kannalta paras soluterapian toteutukseen, mutta solujen merkittävä taipumus jäädä keuhkoihin loukkuun ja veritulppariski muodostavat haasteen. Keuhkohakeutumisen tiedetään ainakin osin johtuvan solujen pintamolekyyleistä ja näiden muokkaaminen voisi parantaa solujen keuhkoläpäisevyyttä.

Tutkimuksessa käytettiin koe-eläimenä sikaa, jolle istutettiin systeemisesti allogeenisia mesenkymaalisia kantasoluja tai autologisia luuytimen mononukleaarisia soluja; solujen kudoshakeutumisen seuranta toteutettiin isotooppileimauksella- ja kuvannuksella. Tutkimuksessa arvioitiin annostelureitin vaikutusta keuhkoläpäisevyyteen, solujen kudojakautumista, toimenpiteen turvallisuutta sekä mononukleaarisolujen hakeutumista vaurioituneeseen aivokudokseen. Pronaasikäsittelyn vaikutusta mesenkymaalisten kantasolujen keuhkoläpäisevyyteen arvioitiin sika- ja hiirimallissa; rotan raajavauriomallia käytettiin lisäksi pronaasin kudoshakeutumisvaikutusten arvioimiseen. Pronaasikäsittelyn vaikutuksia solujen pintarakenteisiin ja toiminnallisuuteen arvioitiin in vitro- kokeissa.

Mesenkyymalisten kantasolujen annostelu valtimonsisäisesti paransi solujen keuhkoläpäisevyyttä; tutkimuksissa käytetyt solut eivät aiheuttaneet keuhkoveritulppia. Valtimonsisäisesti annostellut mononukleaarisolut eivät hakeutuneet vaurioituneeseen aivokudokseen sikamallissa. Pronaasikäsittely muovasi solujen pintaproteiineja palautuvasti ja tämä lisäsi huomattavasti mesenkymaalisten kantasolujen keuhkoläpäisevyyttä ja kudoshakeutumista vaikuttamatta solujen toiminnallisuuteen.

Mesenkymaalisten kantasolujen annostelu valtimonsisäisesti voi parantaa solujen keuhkoläpäisevyyttä. Tutkimuksessa ei todettu keuhkoveritulppaa tai muita tromboembolisia tapahtumia, mutta lisätutkimuksia tarvitaan MSC- terapian turvallisuuden takaamiseksi. Pronaasikäsittelyn tulokset mesenkymaalisten kantasolujen systeemisen annostelun parantamisessa olivat lupaavia.


Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-0654-7
ISBN Print: 978-952-62-0653-0
Issue: 1271
Subjects:
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.