University of Oulu

Perinatal factors as predictors of brain damage and neurodevelopmental outcome : study of children born very preterm

Saved in:
Author: Kallankari, Hanna
Organizations: University of Oulu Graduate School
University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Paediatrics
Medical Research Center
Oulu University Hospital
Format: eBook
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.6 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526207162
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2014
Publish Date: 2015-01-13
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 12 of the Department of Paediatrics, on 23 January 2015, at 12 noon
Tutor: Professor Mikko Hallman
Doctor Tuula Kaukola
Reviewer: Professor Lena Hellström-Westas
Docent Marjo Metsäranta
Opponent: Professor Vineta Fellman
Description:

Abstract

Children born preterm are prone to acute brain insults related to subsequent neurodevelopmental impairments. However, the role of specific biomarkers and perinatal clinical factors in the pathogenesis of brain injury and neurodevelopmental sequelae has remained poorly understood.

The present study evaluated whether specific immunoproteins at birth predict the risk of intraventricular hemorrhage (IVH) and whether their receptors are localized at the bleeding site. We further investigated whether children who went on to develop cerebral palsy (CP) could be identified on the basis of blood immunoproteins collected during the perinatal period. The association between single nucleotide polymorphisms in the chemokine CCL18 gene and susceptibility to CP was also studied. Finally, we investigated the association of pre- and postnatal factors with cognitive outcomes in very preterm-born schoolchildren without impairments.

The present study revealed that a low concentration of CCL18 in cord blood was an independent risk factor of IVH in very preterm infants. The CCL18 receptor, CCR3, was detectable in the periventricular area and in the neurons of the hippocampus in preterm infants already at 23 weeks of gestation. We also identified a cluster of cord blood cytokines that was associated with the risk of CP. In addition, inflammatory cytokine levels were associated with CP risk on days 1 and 7 after birth. The genetic study showed that both IVH and the CCL18 polymorphism independently and additively had an influence on CP susceptibility.

Our study further demonstrated that schoolchildren born very preterm without CP or cognitive impairment had poorer performance in visuospatial–sensorimotor skills and in attention–executive functions than term-born children. Fetal growth restriction was an independent risk factor of compromised neurocognitive outcome in very preterm children predicting difficulties in language, memory and learning.

In conclusion, specific cytokines and cytokine clusters serve as biomarkers of different pathways involved in damage to the brain structures and in the pathogenesis of CP. In addition, genetic factors can affect these processes. Further, fetal growth restriction and prematurity play important roles in neurocognitive development later in life.


Tiivistelmä

Hyvin ennenaikaisina syntyneet lapset ovat alttiita akuuteille aivovaurioille sekä myöhemmin ilmeneville kehityshäiriöille. Eri välittäjäaineiden sekä raskaudenaikaisten ja syntymänjälkeisten kliinisten tekijöiden vaikutusta aivojen vaurioherkkyyteen sekä neurologiseen ja neurokognitiiviseen kehitykseen ei kuitenkaan ole tutkittu riittävästi.

Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin, ennustaako jokin napaverestä tutkituista sytokiineista aivoverenvuotoa hyvin ennenaikaisesti syntyneillä vastasyntyneillä. Lisäksi selvitettiin, onko sytokiinin spesifinen reseptori osoitettavissa vuotoherkällä alueella aivoissa. Tutkimme myös, ennustaako jokin napaveren immunoproteiini-profiilin komponentti CP-vamman syntyä joko itsenäisesti tai yhdessä muiden perinataalisten riskitekijöiden kanssa sekä lisääkö tietyn sytokiinin (CCL18) geneettinen vaihtelu CP-vamman riskiä hyvin ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla. Lisäksi selvitimme, vaikuttavatko raskaudenaikaiset tekijät ja vastasyntyneisyyskauden sairaudet neurokognitiiviseen kehitykseen kouluiässä.

Tämän tutkimuksen mukaan napaveren matala CCL18-kemokiinipitoisuus oli itsenäinen aivoverenvuodon riskitekijä. CCR3-reseptori, johon CCL18 sitoutuu, oli osoitettavissa sekä vuotoherkällä alueella että hermosoluissa 23. raskausviikon iästä lähtien. Havaitsimme myös, että tietyt napaveren sytokiiniryppäät ja yksittäisten tulehdusvastevälittäjäaineiden pitoisuudet 1. ja 7. elinpäivänä olivat yhteydessä CP-riskiin. Lisäksi havaitsimme yhteyden CCL18-kemokiinin geneettisen vaihtelun ja aivoverenvuodon sekä CP-vamman kehittymisen välillä.

Tutkimuksemme mukaan hyvin ennenaikaisesti syntyneet koululaiset, joilla ei ollut CP- tai kehitysvammaa, suoriutuivat täysiaikaisina syntyneitä verrokkeja heikommin visuaalista hahmotusta ja sensomotoriikkaa sekä tarkkaavuutta ja toiminnanohjausta mittaavissa testeissä. Lisäksi havaitsimme sikiöaikaisen kasvuhäiriön ennustavan itsenäisesti heikkoa suoritusta kieltä, muistia ja oppimista testaavissa tehtävissä ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla.

Tietyt sytokiinit ja sytokiiniryppäät ovat yhteydessä aivovauriomekanismeihin. Nämä mekanismit saattavat yhdessä perinnöllisen alttiuden kanssa vaikuttaa myös CP-vamman syntyyn. Sikiöaikainen kasvuhäiriö ja ennenaikaisuus vaikuttavat lapsen myöhempään neurokognitiiviseen kehitykseen.


Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-0716-2
ISBN Print: 978-952-62-0715-5
Issue: 1279
Subjects:
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.