University of Oulu

Hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylase-2 in cardiac and skeletal muscle ischemia and metabolism

Saved in:
Author: Karsikas, Sara
Organizations: University of Oulu Graduate School
University of Oulu, Faculty of Biochemistry and Molecular Medicine
University of Oulu, Biocenter Oulu
University of Oulu, Oulu Center for Cell-Matrix Research
Format: eBook
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.5 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526207810
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2015
Publish Date: 2015-03-31
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium F101 of the Faculty of Biochemistry and Molecular Medicine (Aapistie 7), on 10 April 2015, at 12 noon
Tutor: Professor Peppi Karppinen
Professor Johanna Myllyharju
Reviewer: Professor Pasi Tavi
Professor Agnes Görlach
Opponent: Docent Tuomas Rissanen
Description:

Abstract

Oxygen is essential for aerobic organisms, as shortage of oxygen (hypoxia) can induce cellular dysfunctions and even cell death, leading to tissue damage and decreased viability of the organism. Oxygen homeostasis is regulated delicately by several mechanisms, the major one being the hypoxia-inducible factor (HIF) pathway that is evolutionarily conserved. HIFα subunits are regulated in an oxygen-dependent manner via three HIF prolyl 4-hydroxylases (HIF-P4Hs). In the presence of oxygen HIF-P4Hs modify HIFα, which leads to its degradation, whereas in hypoxia the HIF-P4H enzymes cannot function and HIFα is stabilized. HIF regulates more than 300 genes that enhance oxygen delivery from the lungs to tissues and reduce oxygen consumption in tissues, such as those for erythropoietin and vascular endothelial growth factor. When a tissue suffers from hypoxia caused by a circulatory restriction, the situation is called ischemia.

In this study we used a genetically modified HIF-P4H-2 hypomorph mouse line that expresses 8% of the wild-type Hif-p4h-2 mRNA in the heart and 19% in skeletal muscle, and has HIFα stabilization in both tissues. We showed that chronic HIF-P4H-2 deficiency leads to protection against acute ischemic injury both in the heart and in skeletal muscle. The protection was mainly due to enlarged capillaries and better perfusion in both tissues.

Hypoxia is known to decrease body weight. The observation of the HIF-P4H-2 deficient mice being leaner than their wild-type littermates led us to study their body constitution, metabolism and adipose tissue in detail. We discovered that chronic HIF-P4H-2 deficiency protects against obesity and several metabolic dysfunctions including diabetes and metabolic syndrome. These beneficial outcomes were mimicked when a pharmacological pan-HIF-P4H inhibitor was administered to wild-type mice.

In these studies we showed that pharmacological HIF-P4H-2 inhibition may provide a novel treatment for diseases such as acute myocardial infarction, peripheral artery disease and metabolic disorders.


Tiivistelmä

Happi on edellytys aerobisen eliön, kuten ihmisen, elämälle; hapen niukkuus (hypoksia) voi johtaa monenlaisiin solun toimintahäiriöihin, jotka voivat edelleen aiheuttaa solun kuoleman, kyseisen kudoksen vaurion, ja lopulta eliön elinkyvyn heikkenemisen. Happitasapainoa säädellään monilla menetelmillä, joista merkittävin on hypoksiassa indusoituvasta tekijästä (HIF) riippuvainen reitti, joka on evoluutiossa säilynyt. HIFα alayksiköitä säätelee hapesta riippuvaisesti kolme HIF prolyyli 4-hydroksylaasia (HIF-P4Ht). Hapen läsnä ollessa HIF-P4H on aktiivinen ja johtaa HIFα:n hajottamiseen, kun taas hypoksiassa HIF-P4H entsyymit eivät voi toimia ja siten HIFα stabiloituu. HIF säätelee yli 300 geeniä, jotka edistävät hapen kuljetusta ja pääsyä keuhkoista kudoksiin sekä vähentävät hapenkulutusta. Näitä geenejä ovat mm. erytropoietiini sekä vaskulaarinen endoteelikasvutekijä. Kudoksen heikentyneestä verenkierrosta johtuvaa hapenpuutetta kutsutaan iskemiaksi.

Tässä tutkimuksessa käytimme geneettisesti muunneltua HIF-P4H-2 hypomorfi-hiirikantaa, joka tuottaa Hif-p4h-2 lähetti-RNA:ta sydämessä vain 8 % ja luurankolihaksessa 19 % villityypin määrästä, ja jolla on HIFα stabiloituneena molemmissa kudoksissa. Osoitimme, että krooninen HIF-P4H-2:n puute suojaa sekä sydäntä että luurankolihasta akuutissa iskemiassa. Vaikutus johtui pääasiassa suuremmista kapillaareista ja paremmasta perfuusiosta molemmissa kudoksissa.

Aikaisempien tutkimusten perusteella tiedetään, että hypoksia alentaa painoa. Huomio siitä, että HIF-P4H-2 puutteiset hiiret ovat hoikempia kuin villityypin sisaruksensa, johti meidät tutkimaan hiirten kehon koostumusta, aineenvaihduntaa ja rasvakudosta tarkemmin. Tutkimuksissamme selvisi, että krooninen HIF-P4H-2:n puute suojaa lihavuudelta ja monelta aineenvaihdunnan häiriöltä kuten sokeritaudilta ja metaboliselta oireyhtymältä. Nämä edulliset vaikutukset toistuivat, kun annoimme villityypin hiirille pan-HIF-P4H inhibiittoria.

Kaiken kaikkiaan, näissä tutkimuksissa osoitimme, että lääkkeellinen HIF-P4H-2:n estäminen voi tarjota uuden keinon sydäninfarktin, luurankolihasiskemian ja aineenvaihdunnan häiriöiden hoitoon.


Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-0781-0
ISBN Print: 978-952-62-0780-3
Issue: 1288
Subjects:
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.