University of Oulu

The role of drug metabolism in drug discovery and development : case ospemifene

Saved in:
Author: Uusitalo, Jouko
Organizations: University of Oulu Graduate School
University of Oulu, Faculty of Medicine
Medical Research Center Oulu
Oulu University Hospital
Format: eBook
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.1 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526210223
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2015
Publish Date: 2015-11-24
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium F202 of the Faculty of Medicine (Aapistie 5 B), on 4 December 2015, at 12 noon
Tutor: Docent Miia Turpeinen
Professor Olavi Pelkonen
Reviewer: Professor Markku Koulu
Docent Mikko Koskinen
Description:

Abstract

Drug metabolism is one of the most important events a drug faces after administration. Traditionally, drug metabolism has only been considered as a major clearance and elimination step in the pharmacokinetics of a drug. However, drug metabolism is also one of the important factors behind safety and toxicity issues in drug discovery and development. Some of the mechanisms behind metabolism-related toxicity we do understand well while others, especially the role of reactive metabolites, need further research. The thesis reviews the role of drug metabolism in the drug discovery and development process from the point of view of metabolism and metabolites. Special emphasis is put on reviewing the metabolism behind human toxicity and safety, and the roles of circulating and reactive metabolites in particular.

Ospemifene is a nonsteroidal selective estrogen receptor modulator recently approved for the treatment of vulvar and vaginal atrophy in postmenopausal women with moderate to severe dyspareunia. The present study characterized the in vitro and in vivo metabolism and potential drug interactions of ospemifene. The principal human metabolites were identified and the adequacy nonclinical animal exposure was evaluated. The major human cytochrome P450 enzymes involved in the formation of principal metabolites were also identified and the clinical consequences assessed. Finally, the interaction potential of ospemifene as a cytochrome P450 enzyme inducer or inhibitor was investigated. As a result, ospemifene was considered to be safe drug from a metabolic interaction point of view.

This study was part of the drug development program of ospemifene and practically all of the in vitro study data were included in the marketing authorization application of ospemifene. Ospemifene was also a case molecule in the development of new methodologies to study drug metabolism and drug-drug interactions.


Tiivistelmä

Lääkeainemetabolia on lääkeaineen farmakokinetiikassa tärkeä puhdistuma- ja eliminaatioaskel, jonka rooli on ymmärretty varsin hyvin. Lääkeainemetabolialla on myös merkittävä vaikutus lääkeaineen toksisuuteen ja lääkkeen käytön turvallisuuteen. Osa lääkeainemetaboliaan liittyvistä toksisuusmekanismeista selvitetty hyvin, mutta erityisesti reaktiivisiin metaboliitteihin liittyvä osa vaatii vielä tutkimusta. Tämän työn kirjallisuusosassa katselmoidaan lääkeainemetabolian merkitystä lääkekehitysprosessissa painottaen erityisesti lääkeainemetabolian sekä reaktiivisten ja verenkierrossa kiertävien metaboliatuoteiden vaikutusta toksisuuteen ihmisellä ja merkitystä turvalliseen lääkkeiden käyttöön.

Ospemifeeni on uusi ei-steroidinen selektiivinen estrogeenireseptorimodulaattori, joka on hyväksytty yhdynnänaikaisesta kivusta kärsivien postmenopausaalisten naisten vulvan ja vaginan limakalvojen kuivumisen hoitoon. Tässä tutkimuksessa selvitettiin ospemifeenin lääkeainemetaboliaa ihmisellä ja koe-eläimillä sekä mahdollisia lääkeinteraktioita. Tutkimuksessa tunnistettiin tärkeimmät metaboliitit ihmisellä ja arvioitiin eläinkokeissa käytettyjen koe-eläinten altistumisen kattavuus niille. Työssä selvitettiin myös tärkeimmät päämetaboliitteja katalysoivat sytokromi P450 -entsyymit ja arvioitiin löydösten kliinistä merkitystä. Lisäksi tutkittiin aiheuttaako ospemifeeni lääkeinteraktioita muille lääkeaineille indusoimalla tai inhiboimalla sytokromi P450 -entsyymejä. Tutkimustulosten perusteella ospemifeenia voidaan pitää lääkeainemetabolian suhteen turvallisena lääkkeenä.

Tämä tutkimus oli osa ospemifeenin lääkekehitysohjelmaa ja käytännössä kaikki tutkimustyön in vitro -tietoaineisto oli mukana ospemifeenin myyntilupa-hakemuksissa lääketurvallisuusviranomaisille. Ospemifeenia käytettiin tutkimustyön aikana myös yhtenä esimerkkimolekyylinä kehitettäessä uusia menetelmiä lääkeainemetabolian ja lääkeinteraktioiden tutkimiseen.


Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-1022-3
ISBN Print: 978-952-62-1021-6
Issue: 1328
Subjects:
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.