University of Oulu

Translational research on challenges in the treatment of diffuse large B-cell lymphoma

Saved in:
Author: Kuusisto, Milla1,2,3,4
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
3Medical Research Center Oulu
4Oulu University Hospital
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 2.4 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526210643
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2015
Publish Date: 2015-12-01
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 7 of Oulu University Hospital, on 11 December 2015, at 12 noon
Tutor: Docent Outi Kuittinen
Professor Taina Turpeenniemi-Hujanen
Docent Peeter Karihtala
Reviewer: Professor Peter Nørgaard
Docent Päivi Heikkilä
Opponent: Professor Veli-Matti Kosma
Description:

Abstract

In the present study, some of the difficulties in the treatment of the most common malignant lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), were evaluated. Some patients develop local or central nervous system (CNS) relapse after first-line treatment. The treatment of relapsed disease is challenging and despite all efforts, some patients die of the disease. Chemoresistant disease also remains challenging because some patients suffer from refractory disease of a progressive nature.

The antioxidant enzymes peroxiredoxins (Prxs) and thioredoxin-1 (Trx) were evaluated as prognostic and predictive markers of DLBCL. High cytoplasmic expression of Prx VI was found to correlate with poor prognosis in patients with DLBCL. Trx knockdown in lymphoma cell culture revealed a possible predictive role of Trx. Trx knockdown sensitized cells to doxorubicin, a widely used chemotherapeutic agent in treatment schemas of DLBCL. Etoposide, another widely used chemotherapeutic agent, on the other hand, killed more native DLBCL cells than did doxorubicin. Patients with high Trx expression at the diagnostic stage of the disease benefitted from etoposide-containing high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation and did not develop post-transplantation relapses which Trx-negative patients did.

Antithrombin III (AT III) in cerebrospinal fluid has been suggested to be a biomarker in previous studies of CNS lymphoma. In the present study, AT III was evaluated in patients with CNS lymphoma and with neurological diseases. High concentrations of AT III in cerebrospinal fluid reflected the magnitude of blood-brain barrier leakage and because of this, AT III should not be used as a biomarker in clinical practice.

see all

Tiivistelmä

Tutkimuksessa arvioitiin osaa yleisimmän pahanlaatuisen imukudossyövän eli lymfooman, diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman, hoidon haasteista. Osa potilaista saa ensilinjan hoidon jälkeen joko paikallisen tai aivoston alueen taudin uusiutuman. Uusiutuneen taudin hoito on haasteellista, ja hoitoyrityksistä huolimatta osa potilaista kuolee tautiinsa. Solunsalpaajille resistentti tauti on myös yksi haastavista hoitotilanteista, ja osa potilaista kärsiikin hoitojen läpi etenevästä taudista.

Antioksidatiivisia entsyymejä, kuten peroksiredoksiineja ja tioredoksiinia, arvioitiin ennusteellisina ja ennakoivina merkkiaineina diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa. Peroksiredoksiini VI:n korkea sytosolinen ilmaantuvuus korreloi tavallista huonompaan diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman ennusteeseen. Tioredoksiinin hiljentäminen lymfoomasoluviljelyssä paljasti sen mahdollisen ennakoivan merkityksen hoitoon liittyvässä päätöksenteossa. Solut herkistyivät tiodredoksiinin hiljentämisen vuoksi doksorubisiinille, jota käytetään laajalti diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman solunsalpaajahoidoissa. Etoposidi, joka on huomattavasti myrkyllisempi solunsalpaaja, päinvastoin tappoi enemmän tavallisia diffuusia suurisoluisia B-solulymfoomaa edustavia soluja kuin doksorubisiini. Potilaat, joilla oli korkea tioredoksiinin määrä taudin diagnostisessa vaiheessa, hyötyivät etoposidia sisältävästä korkea-annoshoidosta sekä autologisesta kantasolusiirrosta. Näille potilaille ei kehittynyt kantasolusiirron jälkeisiä taudin uusiutumia kuin taas niitä kehittyi potilaille, joilla oli tioredoksiini negatiivinen.

Antitrombiini III:a on ehdotettu soveltuvaksi aikaisempien tutkimusten perusteella aivoston lymfooman merkkiaineeksi aivo-selkäydinnesteestä. Tässä tutkimuksessa antitrombiini III:n määrää mitattiin potilailta, joilla oli aivoston lymfooma tai neurologinen sairaus. Korkeat konsentraatiot antitrombiini III:a aivo-selkäydinnesteessä kuitenkin vain heijastivat veri-aivoesteen vuotamisen määrää, ja näin ollen antitrombiini III:a ei tulisi käyttää kliinisessä käytössä.

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-1064-3
ISBN Print: 978-952-62-1063-6
Issue: 1337
Subjects:
Copyright information: © University of Oulu, 2015. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.