University of Oulu

Role of Fto in the gene and microRNA expression of mouse adipose tissues in response to high-fat diet

Saved in:
Author: Ronkainen, Justiina
Organizations: University of Oulu Graduate School
University of Oulu, Faculty of Medicine
Medical Research Center
Biocenter Oulu
Oulu University Hospital
Format: ebook
Online Access: PDF Full Text (PDF, 2.7 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526213453
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2016
Publish Date: 2016-10-25
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in the Leena Palotie auditorium (101A) of the Faculty of Medicine (Aapistie 5 A), on 4 November 2016, at 12 noon
Tutor: Professor Markku Savolainen
Doctor Tuire Salonurmi
Reviewer: Docent Eerika Savontaus
Docent Marjukka Kolehmainen
Opponent: Professor Vesa Olkkonen
Description:

Abstract

Obesity is associated with greater risk of several diseases, such as type 2 diabetes and metabolic syndrome. Single nucleotide polymorphisms (SNP) within the fat mass- and obesity-associated gene FTO are robustly associated with increased body mass index (BMI) in several age and ethnic groups. Studies with transgenic mice support a mechanistic role for FTO protein in energy metabolism. Fto-deficient mice are leaner than wild-type and overexpression of Fto leads to obese phenotype; however, the precise mechanism of FTO action in the control of BMI has remained obscure. Fto mRNA is most abundant in the brain while high expression is present also in white and brown adipose tissues (WAT and BAT, respectively). WAT stores the nutritional energy and BAT dissipates it to produce heat. Furthermore, these organs participate in a complex endocrine network affecting the whole body metabolism, which is more or less disrupted in obesity. In the browning process, white adipocytes begin to manifest brown characteristics. MicroRNAs (miRNA) are small RNA molecules, which fine-tune post-transcriptionally the expression of genes important in several cellular processes, including WAT and BAT differentiation and browning of WAT. FTO has been shown to participate in these processes as well as miRNA regulation.

The current study used a new Fto-deficient mouse model to reveal deeper insights into the role of Fto on genes affecting WAT and BAT differentiation and function, as well as WAT browning. Furthermore, the effects of Fto on the miRNA regulation in WAT browning and BAT were investigated. Our results supported a role for Fto in adipose tissue. Fto-deficient mice were resistant to diet-induced obesity and their WAT and BAT adipocytes did not become hypertrophic similar to wild-type on high-fat diet. Furthermore, the expression of genes affecting adipose tissue differentiation and function was altered in Fto-deficient WAT and BAT, especially after high-fat diet, and the changes may be mediated via altered miRNA expression. Fto-deficient WAT was more susceptible to browning, which in part contributed to the lean phenotype of these mice. Current study supported a role for Fto in whole body metabolism and adaptation of adipose tissue to changes in dietary environment.


Tiivistelmä

Lihavuus on toistuvasti yhdistetty useisiin liitännäissairauksiin, kuten tyypin 2 diabetekseen ja metaboliseen oireyhtymään. FTO-geenissä (fat mass- and obesity-associated) esiintyvien yhden nukleotidin muutoksien (single nucleotide polymorphia, SNP) on useissa ikä- ja etnisissä ryhmissä raportoitu liittyvän korkeampaan painoindeksiin ihmisillä. Muuntogeenisillä hiirillä tehdyt tutkimukset tukevat FTO:n mekanistista roolia energia-aineenvaihdunnassa, sillä Fto-poistogeeniset hiiret ovat villityypin hiiriä laihempia ja sen yliekspressio johtaa ylipainoon. FTO:n tarkka rooli painon säätelyssä on kuitenkin vielä epäselvä. Fto:ta tuotetaan eniten aivoissa, mutta myös valkoisessa ja ruskeassa rasvassa. Valkoinen rasva varastoi ravinnosta saatavan energian ja ruskea hajottaa sitä lämmöntuotantoon. Näillä kudoksilla on lisäksi tärkeä rooli energia-aineenvaihdunnan monimutkaisessa verkostossa. Valkoisen rasvakudoksen ruskettumisprosessissa valkoiset rasvasolut alkavat muistuttaa ruskeita rasvasoluja. Mikro-RNA:t (miRNA) ovat pieniä RNA-juosteita, jotka hienosäätävät geenien ekspressiota transkription jälkeen ja vaikuttavat useisiin solun tärkeisiin tapahtumiin, myös valkoisen ja ruskean rasvasolun erilaistumiseen ja ruskettumiseen. FTO osallistuu näihin prosesseihin sekä miRNA-säätelyyn.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selventää Fto:n roolia valkoisen ja ruskean rasvakudoksen erilaistumisessa ja toiminnassa Fto-poistogeenisen hiirimallin avulla. Lisäksi selvitettiin Fto:n vaikutuksia valkoisen rasvan ruskettumiseen ja ruskean rasvan toimintaan osallistuvien miRNA:iden säätelyyn. Tulokset tukivat FTO:n roolia rasvakudoksessa. Fto-poistogeeniset hiiret eivät lihoneet rasvaisella ruokavaliolla eivätkä niiden rasvasolut varastoineet rasvaa yhtä paljon kuin villityypin hiirillä rasvaisen ruokavalion jälkeen. Lisäksi Fto-poistogeenisen rasvakudoksen erilaistumiseen ja toimintaan liittyvien geenien esiintyvyys muuttui erityisesti rasvaisella ruokavaliolla. Nämä muutokset voivat osittain selittyä muuttuneella miRNA-säätelyllä. Tulokset viittasivat siihen, että Fto-poistogeeninen valkoinen rasvakudos oli alttiimpaa ruskettumiselle, mikä osaltaan vaikutti Fto-poistogeenisten hiirten laihuuteen. Tutkimus tuki Fto-geenin roolia energia-aineenvaihdunnan säätelyssä sekä rasvakudoksen mukautumisessa ruokavalion muutoksiin.


Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-1345-3
ISBN Print: 978-952-62-1344-6
Issue: 1387
Subjects:
FTO
Copyright information: This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.