University of Oulu

Genetic causes and risk factors associated with phenotypes occurring in mitochondrial disorders

Saved in:
Author: Kytövuori, Laura1,2,3,4
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
3Medical Research Center Oulu
4Oulu University Hospital
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.8 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526215815
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2017
Publish Date: 2017-08-15
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 8 of Oulu University Hospital (Kajaanintie 50), on 25 August 2017, at 12 noon
Tutor: Professor Kari Majamaa
Reviewer: Professor Carolyn Sue
Professor Sulev Kõks
Description:

Abstract

Finding the genetic causes leading to phenotypes of mitochondrial diseases is challenging because of heterogeneity of the disorders and variety of the underlying biochemical defects. In adults, many of the manifestations of mitochondrial diseases cannot be distinguished from the neurodegenerative processes associated with old age. A single mutation or mutations within the same gene can result in a broad range of disorders. Conversely, clinically similar, monogenic disorders may be caused by genes which are governing entirely different cellular pathways. This study investigated the genetic etiology underlying certain symptoms which are characteristic for mitochondrial syndromes, or mimics of the mitochondrial ones. In the first project, we presented the contribution of genetic variation in the Wolfram Syndrome 1 gene to the risk of diabetes mellitus and sensorineural hearing impairment. We also estimated the frequency of a rare pathogenic variation in WFS1. The second project detected a link between the complex phenotype of age-related hearing impairment and the WFS1 gene. Monogenic forms of ARHI are extremely rare and we succeeded in recognizing one Mendelian form of the trait. The third project confirmed the Mitofusin 2 gene causality in the outlier phenotype of Charcot-Marie-Tooth disease. The fourth project described a Finnish family with two affected siblings with adult-onset ataxia, diabetes mellitus, and hypergonadotropic hypogonadism. The found novel mutation in mtDNA, m.8561C>G, was located in the overlapping region of two mitochondrial genes and resulted in an impaired assembly and dysfunctional energy production of mitochondrial ATP synthase. This thesis expands our knowledge about complex neurological phenotypes and identifies not only some causative genes but also outlier phenotypes, which should be noted in clinical practice.

see all

Tiivistelmä

Perintötekijät mitokondriaalisten ja niiden kaltaisten tautien taustalla ovat vaikeasti tunnistettavissa. Tautien kirjo on valtava, ja niihin johtavat biokemialliset syyt ovat moninaisia. Aikuisten mitokondriotaudit voivat jäädä diagnosoimatta, koska oireet voivat peittyä vanhenemiseen liittyviin neurodegeneratiivisiin prosesseihin. Sama mutaatio tai eri mutaatiot samassa geenissä voivat johtaa kliinisesti täysin erilaisiin ilmiasuihin. Toisaalta, kliinisesti samankaltaiset taudit voivat olla geneettisesti ja solubiologiallisesti kirjavia. Tässä tutkimuksessa selvitetään geneettistä etiologiaa tiettyjen mitokondriaalisille ja niiden kaltaisille taudeille tyypillisten oireiden taustalla. Ensimmäisessä osajulkaisussa tunnistetaan geneettisiä riskivariantteja Wolfram Syndrome 1 -geenissä diabeteksen ja kuulonaleneman taustalta. Lisäksi tutkimuksessa estimoidaan harvinaisen tautia aiheuttavan variaation määrää kyseisessä geenissä. Toinen projekti esittelee suomalaisen perheen, jossa myöhään alkaneen kuulonaleneman, ikäkuulon, geneettinen syy paljastuu WFS1-geenistä, jota ei aiemmin ole liitetty kyseiseen ilmiasuun. Yhden geenin aiheuttamat ikäkuulotapaukset ovat todella harvinaisia, koska ikäkuulo on monimutkainen kokonaisuus, johon ympäristötekijöillä on suuri vaikutus. Kolmas osajulkaisu kuvaa potilastapauksia, joiden ilmiasu on epätyypillinen Charcot-Marie-Toothin neuropatia. Tautigeeni on tunnettu Mitofusin 2, mutta sen aiheuttaman taudinkuvat ovat yleensä vakavampia ja varhain alkaneita. Viimeinen osajulkaisu kuvaa suomalaisen perheen, jonka kahden oireisen sisaruksen taustalta löytyy mitokondriaalisen DNA:n uusi mutaatio, joka sijaitsee kahden geenin alueella muuttaen niiden molempien lopputuotetta. Mutaation, m.8561C>G, osoitetaan vaikuttavan mitokondriaalisen ATP-syntaasin rakentumiseen ja energiatuotantoon. Tämä väitöskirja laajentaa geneettistä tietoisuutta neurologisten tautien taustalla ja esittelee uusia geneettisiä syitä ja ilmiasuja, jotka tulisi huomioida kliinisessä työssä terveydenhuollossa.

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-1581-5
ISBN Print: 978-952-62-1580-8
Issue: 1419
Subjects:
Copyright information: © University of Oulu, 2017. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.