University of Oulu

Genetic susceptibility to childhood bronchiolitis

Saved in:
Author: Pasanen, Anu1,2,3,4,5
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
3PEDEGO Research Unit
4Medical Research Center Oulu
5Oulu University Hospital
Format: ebook
Version: published version
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526218991
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2018
Publish Date: 2018-05-15
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium F101 of the Faculty of Biochemistry and Molecular Medicine (Aapistie 7), on 25 May 2018, at 12 noon
Tutor: Professor Mika Rämet
Doctor Minna Karjalainen
Reviewer: Docent Liisa Myllykangas
Professor Ville Peltola
Opponent: Professor Johanna Schleutker
Description:

Abstract

Bronchiolitis is an infection of the small airways of the lung and is a common reason for infant hospitalizations. The most common causative pathogen is the respiratory syncytial virus (RSV). Genetic factors are thought to influence the risk of bronchiolitis, and better knowledge of bronchiolitis genetics will likely help to elucidate the disease process. Severe bronchiolitis in childhood may predispose to asthma. Therefore, an effective treatment of bronchiolitis may affect the present-day as well as lifelong respiratory health.

In this project, we aimed to identify genetic loci of bronchiolitis susceptibility by a genome-wide association study (GWAS) and suitable follow-up studies, and to study a previously asthma-associated CDHR3 variant for association across five bronchiolitis populations by meta-analysis.

We performed the GWAS on a Finnish-Swedish case-control population and identified several loci below the suggestive genome-wide significance level. Of these, three variants showed nominal associations in a replication population from the Netherlands. One of the loci affected KCND3 expression, and two others were intergenic variants with putative regulatory potential.

In a follow-up study conducted on a GWAS sub population, we identified the NKG2D locus as a candidate of susceptibility to bronchiolitis. The genomic region encompassing NKG2D variants was reportedly associated with NKG2D mRNA and protein abundance. We validated the association between NKG2D genotypes and protein expression with flow cytometry. The association between NKG2D and bronchiolitis was supported by a Finnish replication study.

The meta-analysis was performed on populations from Denmark, Finland, Sweden, Germany, and the Netherlands. A potential virus-specific role for the CDHR3 variant was detected in a population that comprised mostly RSV-negative cases.

In conclusion, we identified new candidates of bronchiolitis susceptibility in GWAS and subsequent studies. We found the CDHR3 variant was a potential susceptibility factor in severe non-RSV bronchiolitis and asthma. Our preliminary results provide interesting starting points for further studies. In the future, better understanding of the disease mechanisms and the relationship of bronchiolitis and asthma could provide means to design new therapeutic options.

see all

Tiivistelmä

Bronkioliitti on viruksen aiheuttama alahengitystieinfektio, joka usein johtaa pienten lasten sairaalahoitoon. Yleisin bronkioliitin aiheuttaja lapsilla on respiratory syncytial -virus (RSV). Perintötekijöiden arvellaan altistavan bronkioliitille, joten uusi tieto altistavista geeneistä voi auttaa ymmärtämään taudin taustalla olevia biologisia mekanismeja. Lapsuusiän bronkioliitin ajatellaan voivan altistaa astmalle, joten bronkioliitin tehokas hoito voi vaikuttaa merkittävästi hengitysterveyteen myös pitkällä aikavälillä.

Työssä pyrittiin selvittämään lapsuusajan bronkioliitille altistavia geneettisiä tekijöitä genominlaajuisella assosiaatiokartoituksella, joka toteutettiin suomalais-ruotsalaisessa tapaus-verrokkiväestössä. Löydökset pyrittiin varmentamaan soveltuvilla jatkotutkimuksilla. Lisäksi tarkastelimme astmalle altistavaa CDHR3-geenin polymorfismia viidessä eurooppalaisessa bronkioliittikohortissa käyttäen meta-analyysia.

Assosiaatiokartoituksessa havaittiin useita mahdollisia bronkioliittialttiuteen vaikuttavia geenikohtia. Näistä kolme sai tukea hollantilaisessa väestössä tehdyssä assosiaatioanalyysissä, jossa testattiin assosiaatiokartoituksen lupaavimmat löydökset. Yksi altistavista polymorfismeista vaikutti KCND3-geenin ilmentymiseen, ja kaksi muuta olivat geenien välisiä, mahdollisesti geeninsäätelyyn osallistuvia variantteja. Assosiaatiokartoituksen osa-analyysissä NKG2D tunnistettiin mahdolliseksi bronkioliitille altistavaksi geeniksi. NKG2D-immuunireseptorin alentunut ilmentyminen voi tulostemme perusteella altistaa vakavalle bronkioliitille. Meta-analyysissä, jonka tutkimuskohortit olivat peräisin Tanskasta, Suomesta, Ruotsista, Saksasta ja Hollannista, todettiin mahdollinen yhteys CDHR3-geenin polymorfismin ja muun viruksen kuin RSV:n aiheuttaman bronkioliitin välillä.

Toteutimme tässä työssä ensimmäisen genominlaajuisen bronkioliittialttiutta koskevan assosiaatiokartoituksen. Assosiaatiokartoituksessa, sitä seuranneissa jatkotutkimuksissa ja meta-analyysissä tunnistimme useita lupaavia alttiusgeenejä, mutta tuloksemme vaativat varmentamista suuremmissa tutkimusväestöissä.

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-1899-1
ISBN Print: 978-952-62-1898-4
Issue: 1461
Subjects:
RSV
Copyright information: © University of Oulu, 2018. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.