University of Oulu

Genetic aetiologies and phenotypic variations of childhood-onset epileptic encephalopathies and movement disorders

Saved in:
Author: Komulainen-Ebrahim, Jonna1,2,3,4,5
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
3Medical Research Center Oulu
4Oulu University Hospital
5University of Oulu, Biocenter Oulu
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 3 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526222356
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2019
Publish Date: 2019-04-30
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 12 of the Department of Paediatrics, on 10 May 2019, at 12 noon
Tutor: Professor Johanna Uusimaa
Professor Heikki Rantala
Reviewer: Professor Hannes Lohi
Professor Helen Cross
Opponent: Docent Tarja Linnankivi
Description:

Abstract

Novel genetic aetiologies for epileptic encephalopathies and movement disorders have been discovered by using next-generation sequencing methods. The phenotypic and genotypic variability in these conditions is very wide.

The aim of this study was to discover novel genetic causes and phenotypes of childhood-onset drug-resistant epilepsy and epileptic or developmental encephalopathies that occur separately or together with movement disorders, and familial movement disorders. Furthermore, the use of whole-exome sequencing (WES) as a diagnostic tool in clinical practice was evaluated. Altogether, 12 children with undefined aetiology, who fulfilled the inclusion criteria, were included in the study.

GABRG2 gene was identified as a genetic cause of epileptic encephalopathies. Novel GABRG2-associated phenotypes included progressive neurodegeneration, epilepsy in infancy with migrating focal seizures, and autism spectrum disorder. New pathogenic variants, GABRG2 p.P282T and p.S306F, were discovered.

The pathogenic NACC1 variant caused focal epilepsy, developmental disability, bilateral cataracts, and dysautonomia. The novel phenotype associated with the NACC1 p.R298W variant included hyperkinetic movement disorder.

SAMD9L was found to be the genetic cause for the familial movement disorder. The phenotype associated with the novel SAMD9L p.I891T variant was very variable. Neuroradiological findings included cerebellar atrophy and periventricular white matter changes. After publication of these results, SAMD9L was reported to be one of the most common genetic aetiologies of childhood bone marrow failure and myelodysplastic syndrome.

The pathogenic homozygous MTR variant was found to cause early-onset epileptic encephalopathy that occurred together with movement disorder and haematological disturbances. Drug resistant seizures responded to cofactor and vitamin treatments.

Whole-exome sequencing for 10 patients with drug-resistant epilepsy or epileptic or developmental encephalopathy provided a genetic diagnosis for two patients (20%).

This study confirmed that, for epileptic encephalopathies and movement disorders in which the genetic causes and phenotypes are heterogeneous and sometimes treatable, WES is a useful tool for diagnostics and in the search for novel aetiologies, which might turn out to be more common than expected.

see all

Tiivistelmä

Uusien sekvensointimenetelmien käyttöönotto on mahdollistanut epileptisten enkefalopatioiden ja liikehäiriöiden uusien geneettisten syiden löytymisen. Näissä sairausryhmissä geenien ja ilmiasujen vaihtelevuus on suurta.

Tutkimuksen tarkoituksena oli löytää uusia geneettisiä syitä ja ilmiasuja lapsuusiällä alkavissa vaikeahoitoisissa epilepsioissa ja epileptisissä tai kehityksellisissä joko itsenäisesti tai yhdessä liikehäiriön kanssa esiintyvissä enkefalopatioissa sekä perheittäin esiintyvissä liikehäiriöissä. Lisäksi selvitettiin eksomisekvensoinnin käyttökelpoisuutta kliinisessä diagnostiikassa näiden potilasryhmien kohdalla. Tutkimukseen osallistui yhteensä 12 sisäänottokriteerit täyttävää lasta, joiden sairauden syy oli jäänyt tuntemattomaksi.

GABRG2-geenin mutaatiot aiheuttivat epileptisiä enkefalopatioita, joiden uutena ilmiasuna oli etenevä taudinkuva, johon liittyivät aivojen rappeutuminen, migroiva imeväisiän paikallisalkuinen epilepsia sekä autismikirjon häiriö. Tutkimuksessa löydettiin uusia GABRG2-mutaatioita: p.P282T ja p.S306F.

NACC1-geenin mutaatio aiheutti epilepsian, kehitysvammaisuuden, molemminpuolisen kaihin ja autonomisen hermoston toiminnan häiriön. Hyperkineettinen liikehäiriö oli uusi NACC1 p.R298W -mutaatioon liittyvä ilmiasu.

SAMD9L-geenin mutaatio aiheutti perheessä esiintyvän liikehäiriön. Neurologinen ja hematologinen ilmiasu olivat hyvin vaihtelevia. Aivojen kuvantamislöydöksiin sisältyi pikkuaivojen rappeutumista ja valkoisen aivoaineen muutoksia aivokammioiden ympärillä. Näiden tutkimustulosten julkaisemisen jälkeen SAMD9L-geenin mutaatioiden on todettu olevan yksi yleisimmistä perinnöllisistä luuytimen vajaatoiminnan ja myelodysplasian syistä.

Homotsygoottinen MTR-geenin mutaatio aiheutti varhain alkaneen epileptisen enkefalopatian, liikehäiriön ja hematologisen häiriön. Kofaktori- ja vitamiini hoidot vähensivät epileptisiä kohtauksia, joihin tavanomainen lääkitys ei tehonnut.

Geneettiset syyt ja ilmiasut ovat epileptisissä enkefalopatioissa ja liikehäiriöissä hyvin vaihtelevia, ja osaan on olemassa spesifi hoito. Eksomisekvensointi on käyttökelpoinen diagnostiikan ja uusien geneettisten syiden etsimisen apuna. Tässä tutkimuksessa eksomisekvensoinnin avulla kymmenestä potilaasta kahdelle (20%) saatiin varmistettua geneettinen diagnoosi.

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-2235-6
ISBN Print: 978-952-62-2234-9
Issue: 1507
Subjects:
Copyright information: © University of Oulu, 2019. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.