Abstract

Cancer treatments have remarkably improved over the past years since targeted therapies and immunotherapy have been introduced to the field of oncology. The benefit of these new therapies is often limited, however, by de novo or acquired therapy resistances, which should be noticed when making clinical decisions.

In this current work, we studied the prognostic and predictive values of several immunological markers in metastatic HER2-positive breast cancer treated with trastuzumab, because trastuzumab is still given to patients according to the HER2 status only, without certainty of tumor response. We also determined the role of HER2 and HER3 for cancer stem cells (CSC) in ALK translocated non-small cell lung cancer (NSCLC) cell lines since the CSCs are causing therapy resistance and cancer recurrence.

The results demonstrated that a high number of cytotoxic T cells, together with a high number of M1-like macrophages in the center of the tumor (CT), are promising and independent prognostic factors in HER2-positive breast cancer. These markers together also can predict the progression of the disease and the length of trastuzumab discontinuation in tumor response. Expression of HER2 and HER3 increased the stem-like properties of ALK translocated NSCLC cells, which were decreased when the expressions were downregulated. HER2-HER3-dependent CSCs also mediated the ALK therapy resistance.

In conclusion, this study suggests that patients with a favorable immunological tumor profile (high number of cytotoxic T cells and M1-like macrophages in the CT) could be treated in a less-intensive manner, that trastuzumab discontinuation could be feasible for these patients, and that targeting of HER2 and HER3 receptors can lead to more effective killing of cancer stem-like cells and should be further studied.

Tiivistelmä

Syöpähoidot ovat kehittyneet huomattavasti, kun kohdennetut hoidot ja immunologiset hoidot ovat tulleet perinteisten hoitojen rinnalle. Usein näiden hoitojen hyötyä kuitenkin rajoittaa jo olemassa oleva lääkeresistenssi tai sen kehittyminen, mikä tulisi ottaa huomioon hoitoja suunniteltaessa.

Tässä työssä tutkittiin immunologisia merkkiaineita, joilla voitaisiin ennustaa trastutsumabi-hoidon vastetta sekä potilaiden ennustetta levinneessä HER2-positiivisessa rintasyövässä. Tällä hetkellä trastutsumabi-hoitopäätös tehdään pelkän HER2-geenimonistuman mukaan ilman varmuutta siitä, hyötyykö potilas oikeasti hoidosta. Lisäksi tutkimme HER2- ja HER3-reseptorien merkitystä syövän kantasoluille ALK-translokoituneessa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC), sillä syövän kantasolut ovat yksi merkittävimmistä tekijöistä lääkeresistenssin kehittymisessä ja syövän uusiutumisessa.

Työssä havaittiin, että kasvaimen keskellä oleva suuri määrä sytotoksisia T-soluja sekä M1-tyypin makrofageja on yhteydessä potilaiden parempaan ennusteeseen ja että kyseiset merkkiaineet ovat toisistaan riippumattomia. Merkkiaineet pystyivät ennustamaan myös taudin etenemistä sekä trastutsumabi-hoitokeskeytyksen pituutta. HER2- ja HER3-proteiinien tuotto lisäsi ALK-translokoituneiden NSCLC-solujen kantasolumaisia ominaisuuksia, jotka puolestaan vähenivät, kun proteiinien tuotto estettiin. Lisäksi HER2-HER3 -riippuvaiset syövän kantasolut säätelivät lääkeresistenssiä kyseisessä taudissa.

Työn tulokset viittaavat siihen, että potilaita, joilla on suotuisa kasvaimen immunoprofiili (suuri määrä sytotoksisia T-soluja ja M1-tyypin makrofageja kasvaimen keskellä) pystyttäisiin hoitamaan keveimmillä hoidoilla ja HER2-hoitokeskeytys voisi olla mahdollinen näillä potilailla. Lisäksi työ korostaa HER2- ja HER3-reseptorien kohdentamista syövän kantasolumaisten solujen tehokkaamman tuhoamisen saavuttamiseksi.

Notice

Printed version has incorrect ISBNs:

ISBN (print) 978-952-42-2343-8 it should be 978-952-62-2343-8.

ISBN (PDF) 978-952-42-2344-5 it should be 978-952-62-2344-5.

Huomautus

Painetussa virheelliset ISBN-tunnukset:

ISBN (print) 978-952-42-2343-8 pitäisi olla 978-952-62-2343-8.

ISBN (PDF) 978-952-42-2344-5 pitäisi olla 978-952-62-2344-5.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Honkanen, T. J., Moilanen, T., Karihtala, P., Tiainen, S., Auvinen, P., Väyrynen, J. P., … Koivunen, J. P. (2017). Prognostic and predictive role of spatially positioned tumour infiltrating lymphocytes in metastatic HER2 positive breast cancer treated with trastuzumab. Scientific Reports, 7(1). https://doi.org/10.1038/s41598-017-18266-1

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Honkanen, T. J., Tikkanen, A., Karihtala, P., Mäkinen, M., Väyrynen, J. P., & Koivunen, J. P. (2019). Prognostic and predictive role of tumour-associated macrophages in HER2 positive breast cancer. Scientific Reports, 9(1), 10961. https://doi.org/10.1038/s41598-019-47375-2

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Honkanen, T., Wilenius, E., Koivunen, P., & Koivunen, J. P. (2017). HER2 regulates cancer stem-like cell phenotype in ALK translocated NSCLC. International Journal of Oncology, 51(2), 599-606. https://doi.org/10.3892/ijo.2017.4048

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

4. Honkanen, T. J., & Koivunen, J. P. (2019). HER3 regulates cancer stem-like cell properties in ALK translocated NSCLC. Manuscript in preparation.