Abstract

Parkinson’s disease and Huntington’s disease are progressive neurodegenerative movement disorders that typically manifest in adulthood. In this study, genetic risk factors contributing to these two movement disorders were investigated in Finnish patients. Patients with early-onset or late-onset Parkinson’s disease as well as population controls were examined. The p.L444P mutation in GBA was found to contribute to the risk of Parkinson’s disease. POLG1 compound heterozygous mutations were detected in two patients with Parkinson’s disease and rare length variants in POLG1 were associated with Parkinson’s disease. Variants in SMPD1, LRRK2 or CHCHD10, previously detected in other populations, were not detected, suggesting that they are rare or even absent in the Finnish population. Patients with Huntington’s disease were investigated for HTT gene haplotypes as well as whether these haplotypes alter the stability of the elongated CAG repeat. Haplogroup A was less common in Finns than in other European populations, whereas it was significantly more common in patients with Huntington’s disease than in the general population. Certain HTT haplotypes as well as the parental gender were found to affect the repeat instability. We found that compound heterozygous mutations in POLG1 were causative of Parkinson’s disease, rare length variants in POLG1 were associated with Parkinson’s disease and GBA p.L444P was significantly more frequent in patients than in the controls, which suggests that these mutations are associated with the development of Parkinson’s disease. The low prevalence of Huntington’s disease in Finland correlates with the low frequency of the disease-associated HTT haplogroup A. Paternal inheritance combined with haplotype A1 increased the risk of repeat expansion. Movement disorders in Finland were found to share some of the same genetic risk factors found in other European populations, but some other recognized genetic variants could not be detected.

Tiivistelmä

Parkinsonin tauti ja Huntingtonin tauti ovat hermostoa rappeuttavia eteneviä liikehäiriösairauksia, jotka tyypillisesti ilmenevät aikuisiällä. Tässä tutkimuksessa selvitettiin näiden kahden liikehäiriösairauden geneettisiä riskitekijöitä suomalaisilla potilailla. Tutkimme potilaita, joilla oli varhain alkava Parkinsonin tauti tai myöhään alkava Parkinsonin tauti sekä väestökontrolleja. GBA-geenin p.L444P mutaation havaittiin lisäävän Parkinsonin taudin riskiä. Kaksi Parkinsonin tautia sairastavaa potilasta oli yhdistelmäheterotsygootteja haitallisten POLG1-geenin varianttien suhteen ja harvinaiset POLG1 CAG toistojaksovariantit assosioituivat Parkinsonin tautiin. Tutkittuja variantteja SMPD1-, LRRK2- ja CHCHD10-geeneissä ei löydetty tästä aineistosta lainkaan, mikä viittaa siihen, että ne puuttuvat suomalaisesta väestöstä tai ovat harvinaisia. Huntingtonin tautia sairastavilta potilailta tutkittiin HTT-geenin haploryhmiä ja niiden vaikutusta Huntingtonin tautia aiheuttavan pidentyneen toistojakson epästabiiliuteen. Haploryhmä A oli suomalaisessa väestössä harvinainen verrattuna eurooppalaiseen väestöön ja se oli huomattavasti yleisempi Huntingtonin tautipotilailla kuin väestössä. Toistojakson epästabiiliuteen vaikuttivat tietyt HTT-geenin haplotyypit samoin kuin sen vanhemman sukupuoli, jolta pidentynyt toistojakso periytyy. POLG1 yhdistelmäheterotsygoottien katsottiin aiheuttavat Parkinsonin tautia ja harvinaisten POLG1 CAG toistojaksovarianttien todettiin assosioituvan Parkinsonin tautiin Suomessa. GBA p.L444P mutaatio merkittävästi yleisempi Parkinsonin tautipotilailla kuin kontrolleilla, mikä viittaa siihen, että se on Parkinsonin taudin riskitekijä. Huntingtonin tautiin assosioituvan haploryhmä A:n matala frekvenssi selittää taudin vähäistä esiintyvyyttä Suomessa. Paternaalinen periytyminen ja haplotyyppi A1 lisäsivät HTT-geenin toistojakson pidentymisen riskiä. Liikehäiriösairauksilla todettiin Suomessa osittain samanlaisia riskitekijöitä kuin muualla Euroopassa, mutta kaikkia tutkittuja variantteja emme havainneet.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Ylönen, S., Ylikotila, P., Siitonen, A., Finnilä, S., Autere, J., & Majamaa, K. (2013). Variations of mitochondrial DNA polymerase γ in patients with Parkinson’s disease. Journal of Neurology, 260(12), 3144–3149. https://doi.org/10.1007/s00415-013-7132-7

2. Ylönen, S., Siitonen, A., Nalls, M. A., Ylikotila, P., Autere, J., Eerola-Rautio, J., … Majamaa, K. (2017). Genetic risk factors in Finnish patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism & Related Disorders, 45, 39–43. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2017.09.021

3. Ylönen, S., Sipilä, J. O. T., Hietala, M., & Majamaa, K. (2019). HTT haplogroups in Finnish patients with Huntington disease. Neurology Genetics, 5(3), e334. https://doi.org/10.1212/nxg.0000000000000334

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version