University of Oulu

Identification and characterization of small molecule modulators of cardiac hypertrophy

Saved in:
Author: Tölli, Marja1,2,3
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
3University of Helsinki, Faculty of Pharmacy
Format: ebook
Version: published version
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526225746
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2020
Publish Date: 2020-04-07
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium F202 of the Faculty of Medicine (Aapistie 5 B), on 17 April 2020, at 12 noon
Tutor: Professor Heikki Ruskoaho
Reviewer: Professor Hannu Raunio
Docent Katriina Vuolteenaho
Opponent: Professor Ullamari Pesonen
Description:

Abstract

Heart failure (HF) is a clinical syndrome arising from diverse causes leading to abnormalities in cardiac structure and function and is characterized by typical symptoms, e.g., breathlessness, ankle swelling and fatigue. Pathophysiological stimuli (e.g., pressure overload, cardiac injury) activate several pathways and processes (e.g., neurohumoral mechanisms, inflammation, fibrosis, cell death) leading to the cardiac hypertrophy and remodeling, and finally cardiac dysfunction. Although improvements in treatments and their implementation have increased survival and reduced the hospitalization rate in patients with HF, cardiovascular disease is still the most common cause of death worldwide. Therefore, new approaches to improve outcomes in HF are needed.

The aim of the present study was to identify novel small molecule modulators for the transcriptional synergy of cardiac hypertrophy associated transcription factors GATA4 and NKX2-5 by a phenotypic cell-based reporter assay. The most potent compound showed antihypertrophic actions in various in vitro assays and experimental models of pressure overload and myocardial ischemia in vivo. Micro- and nanoparticles (MNPs) are promising tools in different diagnostic and therapeutic applications in medicine. In the present study, the biosafety of the porous silicon MNPs for cardiac drug delivery was investigated and differences in biocompatibility between different types of MNPs were found.

In summary, the results suggest that modulation of the key transcription factors involved in cardiac hypertrophy may provide the possibility for novel therapeutic interventions for HF. Moreover, porous silicon MNPs were shown to be applicable biomaterials for drug delivery into the heart.

see all

Tiivistelmä

Sydämen vajaatoiminta on kliininen oireyhtymä, jonka tyypilliset oireet (mm. hengenahdistus, lihasväsymys ja nilkkaturvotus) ovat seurausta alentuneeseen sydämen minuuttitilavuuteen johtavista sydämen rakenteellisista ja/tai toiminnallisista muutoksista. Erilaiset patofysiologiset ärsykkeet (esim. paineylikuormitus ja sydänlihasvaurio) aktivoivat useita mekanismeja (esim. neurohumoraalinen aktivaatio, tulehdus, solukuolema, sidekudostuminen), jotka johtavat sydänlihaksen kasvuun ja uudelleen muovautumiseen, ja lopulta sydämen toimintahäiriöön. Vaikka sydämen vajaatoimintapotilaiden ennuste on parantunut ja sairaalahoitojaksojen määrä vähentynyt lääkehoitojen ansiosta, sydän- ja verenkiertoelinten sairaudet ovat edelleen yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Siksi tarvitaan uusia lähestymistapoja sydämen vajaatoiminnan lääkehoidon tehostamiseksi.

Tämän väitöstutkimuksen tavoitteena oli fenotyyppisen solupohjaisen reportterikokeen avulla tunnistaa uudenlaisia pienimolekyylisiä yhdisteitä muuntelemaan transkriptiotekijöiden GATA4 ja NKX2-5 sydänlihaksen kasvuun liittyvää transkriptionaalista yhteisvaikutusta. Voimakkaimmalla yhteisvaikutuksen estäjäyhdisteellä oli sydänlihaksen kasvua estäviä vaikutuksia useissa soluviljelymalleissa ja kokeellisissa paineylikuormituksen ja sydänlihaksen iskemian koe-eläinmalleissa. Mikro- ja nanokokoiset partikkelit ovat lupaavia erilaisissa lääketieteen diagnostisissa ja hoidollisissa sovelluksissa. Tässä väitöstutkimuksessa tutkittiin huokoisesta piistä valmistettujen mikro- ja nanopartikkelien bioturvallisuutta annosteltaessa yhdisteitä sydänkudokseen.

Väitöstutkimuksen tulosten perusteella voidaan päätellä, että sydämen hypertrofiassa keskeisten transkriptiotekijöiden toiminnan muuntelu tarjoaa mahdollisuuden uudenlaisille sydämen vajaatoiminnan lääkehoidoille. Lisäksi havaittiin, että huokoinen pii soveltuu käytettäväksi yhdisteiden annosteluun sydänkudokseen.

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-2574-6
ISBN Print: 978-952-62-2573-9
Issue: 1566
Subjects: