Abstract

Vitamin D deficiency, i.e., low circulating 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) level, has been consistently associated with the prevalence of metabolic diseases, including types 1 and 2 diabetes. However, the causal link between low vitamin D and metabolic disturbances remains uncertain.

In the present thesis, I report novel findings indicating that vitamin D metabolism is under strict control by the metabolic state. Specifically, obesity represses the expression of cytochrome P450 (CYP) 2R1, the major vitamin D 25-hydroxylase responsible for the first bioactivation step in both mice and humans. Interestingly, in humans, weight loss induced by gastric bypass surgery increased CYP2R1 expression in the white adipose tissue.

In mouse liver, Cyp2r1 and vitamin D bioactivation was suppressed by fasting, and both type 1 and type 2 diabetes. This may consequently cause low plasma 25(OH)D levels. On the other hand, fasting induced expression of the vitamin D catabolic enzyme CYP24A1 in the kidney.

Mechanistically, we discovered that Cyp2r1 and vitamin D bioactivation are repressed by molecular pathways activated physiologically by fasting or pathologically in diabetes, namely, the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1-α and estrogen-related receptor α (PGC-1α-ERRα), and the glucocorticoid receptor pathways. Moreover, the PGC-1α-ERRα pathway is crucial for mediating the Cyp24a1 induction by fasting in the kidney.

In the current thesis, we uncover a molecular mechanism for the vitamin D deficiency observed in diabetic patients and reveal a novel negative feedback mechanism controlling the crosstalk between energy homeostasis and the vitamin D pathway. Importantly, our data propose that vitamin D deficiency is a consequence, and not the cause of diabetes.

Tiivistelmä

D-vitamiinin puutteen eli veren matalan 25-hydroksi-D-vitamiinin (25(OH)D) pitoisuuden on havaittu toistuvasti assosioituvan metabolisten sairauksien, kuten tyypin 1 ja 2 diabeteksen, ilmenemiseen. Tästä huolimatta D-vitamiinin puutteen ja metabolisten häiriöiden välinen kausaalinen yhteys on epävarma.

Tässä väitöskirjatyössä raportoimme uusia löydöksiä, jotka osoittavat elimistön metabolisen tilan tehokkaasti säätelevän D-vitamiinin aineenvaihduntaa. Tarkemmin ottaen lihavuus repressoi sytokromi P450 (CYP) 2R1:ta, D-vitamiinin tärkeintä 25-hydroksylaasia ja ensimmäistä bioaktivaatiovaihetta sekä hiirissä että ihmisissä. Mielenkiintoinen havainto oli, että ihmisillä mahalaukun ohitusleikkaukseen liittyvä painonlasku sai aikaan CYP2R1:n ilmenemisen nousun valkeassa rasvakudoksessa. Hiiren maksassa sekä tyypin 1 ja 2 diabetes että paastoaminen vähensivät Cyp2r1:n ilmentymistä ja D-vitamiinin bioaktivaatiota. Tämä voi johtaa plasman 25(OH)D pitoisuuden alentumiseen. Toisaalta paastoaminen indusoi D-vitamiinin kataboliaentsyymiä, CYP24A1, munuaisessa.

Mekanistisella tasolla havaitsimme, että Cyp2r1 ilmentymistä ja D-vitamiinin bioaktivaatiota estävät sellaiset molekylaariset säätelytiet, jotka aktivoituvat fysiologisesti paaston aikana ja patologisesti diabeteksessa. Tällaisia ovat peroksisomi-proliferaattori-aktivaattori-reseptori γ:n koaktivaattori 1 α:n ja estrogeeniin kaltainen reseptori α:n (PGC-1α-ERRα) sekä glukokortikoidireseptorin välittämät säätelytiet. PGC-1α-ERRα säätelee tämän lisäksi myös Cyp24a1:n induktiota munuaisessa paaston aikana.

Tässä väitöskirjatyössä tunnistimme molekylaarisen mekanismin, joka selittää diabeetikoilla havaitun D-vitamiinin puutteen ja löysimme aiemmin tuntemattoman negatiivisen palautemekanismin, joka välittää energiahomeostaasin ja D-vitamiinijärjestelmän välistä vuorovaikutusta. Löydöksien perusteella voidaan tehdä tärkeä johtopäätös, että D-vitamiinin puutos on diabeteksen seuraus, ei syy.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Aatsinki, S.-M., Elkhwanky, M.-S., Kummu, O., Karpale, M., Buler, M., Viitala, P., … Hakkola, J. (2019). Fasting-Induced Transcription Factors Repress Vitamin D Bioactivation, a Mechanism for Vitamin D Deficiency in Diabetes. Diabetes, 68(5), 918–931. https://doi.org/10.2337/db18-1050

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Elkhwanky, M. S., Kummu, O., Piltonen, T. T., Laru, J., Morin-Papunen. L., Mutikainen, M., … Hakkola, J. (2019). Obesity represses CYP2R1, the vitamin D 25-hydroxylase in the human and mouse tissues. Manuscript submitted for publication.