Abstract

This study (i) conducted a meta-analysis to examine whether relatives of schizophrenia patients (FRs) have structural or functional abnormalities in the brain when compared to healthy controls, (ii) conducted original studies whether familial, genetic, or symptomatic risk for psychosis is related to physiological fluctuation in the brain, and (iii) examined whether those brain-level abnormalities at risk for psychosis overlap with the regions that exhibit abnormalities in schizophrenia patients (using the BrainMap database).

In the meta-analysis, we included altogether 39 studies (1639 FRs; 1734 controls) that examined differences between FRs and healthy controls using voxel-based morphometry (VBM) or functional magnetic resonance imaging (fMRI).

In the original studies, we used the Northern Finland Birth Cohort 1986 data (N=140–277). All the participants underwent fMRI scan at rest. Symptomatic risk for psychosis was assessed with a structured psychiatric interview. Familial risk for psychosis was defined on the basis of parents’ previous psychoses. Polygenic risk score for schizophrenia was computed on the basis of previous genome-wide association studies. Physiological fluctuation was measured with the coefficient of variation of the blood-oxygenation-level-dependent (BOLD) signal (CV_BOLD).

In the meta-analysis, no differences were found in the gray matter volume. FRs (vs. healthy controls) had higher activity in the right inferior frontal gyrus during cognitive tasks. The alterations in FRs were very restricted when compared to the brain regions affected in schizophrenia patients. In the original studies, symptomatic risk (but not familial or genetic risk) for psychosis was linked to higher physiological fluctuation in such brain regions that overlapped only slightly with the regions that exhibited alterations in schizophrenia patients in previous fMRI studies (using traditional analyzing methods).

There may be functional abnormalities during cognitive tasks in FRs (vs. healthy controls) in a frontal region that is linked to response inhibition. FRs may have no abnormalities in the gray matter volume. Symptomatic risk (but not familial or genetic risk) for psychosis is related to higher physiological fluctuation (CV_BOLD), which may reflect a signal source that has not been measured in most previous fMRI studies.

Tiivistelmä

Tutkimuksessa (i) selvitettiin meta-analyysillä, onko skitsofreniapotilaiden 1. asteen sukulaisilla rakenteellisia tai toiminnallisia poikkeamia aivoissa verrattuna terveisiin kontrolleihin, (ii) tehtiin alkuperäistutkimusta siitä, liittyykö psykoosin familiaalinen, geneettinen tai oirepohjainen riski aivojen fysiologiseen vaihteluun, ja (iii) tutkittiin, sijoittuvatko ko. psykoosiriskiin liittyvät poikkeamat aivoissa päällekkäin niiden alueiden kanssa, joilla ilmenee poikkeamia skitsofreniapotilailla (käyttäen BrainMap-datakantaa).

Meta-analyysiin sisältyi yhteensä 39 tutkimusta (1639 skitsofreniapotilaiden sukulaista; 1734 tervettä kontrollia), joissa tutkittiin eroja ryhmien välillä käyttäen vokselipohjaista morfometriaa (VBM) tai toiminnallista magneettikuvantamista (fMRI).

Alkuperäistutkimuksissa käytettiin Pohjois-Suomen vuoden 1986 syntymäkohortti -aineistoa (N = 140–277). Oirepohjainen psykoosiriski arvioitiin strukturoidulla psykiatrisella haastattelulla. Familiaalinen riski psykoosille määriteltiin vanhempien psykoositaustan perusteella. Skitsofrenian polygeeninen riski laskettiin aiempien genomilaajuisten tutkimusten pohjalta. Fysiologisen vaihtelun mittarina käytettiin BOLD-signaalin varianssikerrointa (CV_BOLD).

Meta-analyysissä eroja ei havaittu harmaan aineen tilavuudessa. Skitsofreniapotilaiden sukulaisilla oli korkeampi aktivaatio oikeanpuoleisessa alemmassa otsalohkopoimussa verrattuna terveisiin kontrolleihin. Skitsofreniapotilaiden sukulaisilla havaitut poikkeamat olivat selvästi suppeampia verrattaessa skitsofreniapotilaisiin. Alkuperäistutkimuksissa psykoosin oirepohjainen riski (mutta ei familiaalinen tai geneettinen riski) liittyi korkeampaan fysiologiseen vaihteluun aivoalueilla, jotka olivat vain niukasti päällekkäisiä niiden alueiden kanssa, joilla on havaittu poikkeamia skitsofreniapotilailla aiemmissa fMRI-tutkimuksissa (käyttäen perinteisiä analyysimenetelmiä).

Skitsofreniapotilaiden 1. asteen sukulaisilla (vs. terveillä kontrolleilla) ilmenee kognitiivisten tehtävien aikana toiminnallisia poikkeamia otsalohkon alueella, joka liittyy responssin inhibitioon. Poikkeamia ei näytä olevan harmaan aineen tilavuudessa. Psykoosin oirepohjainen riski (mutta ei familiaalinen tai geneettinen riski) liittyy korkeampaan fysiologiseen vaihteluun, joka saattaa heijastaa signaalilähdettä, jota ei ole mitattu useimmissa aiemmissa fMRI-tutkimuksissa.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Saarinen, A. I. L., Huhtaniska, S., Pudas, J., Björnholm, L., Jukuri, T., Tohka, J., … Lieslehto, J. (2020). Structural and functional alterations in the brain gray matter among first-degree relatives of schizophrenia patients: A multimodal meta-analysis of fMRI and VBM studies. Schizophrenia Research, 216, 14-23. https://doi.org/10.1016/j.schres.2019.12.023

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Saarinen, A., Lieslehto, J., Kiviniemi, V., Häkli, J., Tuovinen, T., Hintsanen, M., & Veijola, J. (2020). Symptomatic psychosis risk and physiological fluctuation in functional MRI data. Schizophrenia Research, 216, 339-346. https://doi.org/10.1016/j.schres.2019.11.029

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Saarinen, A., Lieslehto, J., Kiviniemi, V., Tuovinen, T., Veijola, J., & Hintsanen, M. (2020). The relationship of genetic susceptibilities for psychosis with physiological fluctuation in functional MRI data. Psychiatry Research: Neuroimaging, 297, 111031. https://doi.org/10.1016/j.pscychresns.2020.111031

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version