Abstract

Circulatory collapse associated with refractory hypotension is a frequent complication seen in neonatal intensive care units that treat ill neonates especially in middle-income countries. The timely and effective management of neonatal hypotension is crucial. Volume substitution by both crystalloid or blood products and administration of inotropes are the therapies of choice. However, according to the current knowledge, many newborn infants continue to suffer from circulatory collapse despite both volume expansion and maximum doses of inotrope therapy. I aimed to elucidate whether a life-threatening circulatory shock in neonates is a potential consequence of inadequate cortisol production in the adrenal glands and whether it could contribute to serious disease.

Prospective, case-control studies were performed to compare seriously ill neonates with circulatory collapse to those with normal circulation. The further aim was to analyze the blood levels of cortisol and other steroids that serve as cortisol precursors as well as the level of dehydroepiandrosterone (DHEA) in neonates who either responded or did not respond to conventional treatments that included volume expansion and inotrope therapy.

All of the recruited neonates were born at term or late preterm. Their clinical histories were taken, and they underwent complete clinical examinations. The prospective laboratory investigation included determination of baseline serum cortisol concentrations. Cortisol and the other steroids were analyzed using liquid chromatography–tandem mass spectrometry.

I found that serum concentrations of cortisol were not statistically different between neonates who had refractory hypotension and those who responded to the conventional treatment. This result was unexpected because the critically ill neonates were presumed to have higher cortisol concentrations during extreme stress. However, the increase in steroids proximal to the 3β-hydroxysteroid dehydrogenase activity was higher in neonates with apparent cortisol insufficiency, suggesting that this enzyme may be rate limiting. I found that the serum cortisol concentrations did not increase in the critically ill neonates with circulatory collapse. However, these neonates responded favorably to hydrocortisone treatment and their clinical signs and symptoms related to adrenal insufficiency improved. Thus, circulatory collapse in term or late preterm neonates with life-threatening illnesses and refractory hypotension may possibly be a consequence of the insufficient synthesis of cortisol during excessive stress.

Tiivistelmä

Matalaan verenpaineeseen eli hypotensioon voi erityisesti vastasyntyneellä liittyä verenkierron kollapsi eli shokki. Tämä ongelma on yleinen erityisesti keskituloisissa maissa. Vastasyntyneen uhkaavan shokin nopea ja tehokas hoito on ratkaisevan tärkeää. Sekä kristalloidien että erityisesti verituotteiden antaminen matalan verivolyymin hoidoksi sekä inotrooppien käyttö kuuluvat käypään hoitoon. Monet vastasyntyneet voivat kuitenkin saada shokkioireita huolimatta asianmukaisista nestetäytöistä ja inotrooppihoidosta. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, voiko vastasyntyneen henkeä-uhkaavaan shokkiin liittyä riittämätön lisämunuaisten kortisolituotanto ja voivatko vakavat oireet suorastaan johtua riittämättömästä endogeenisestä kortisolituotannosta.

Tässä tutkimuksessa suoritettiin prospektiivisia, tapaus-kontrollitutkimuksia vakavasti sairailla vastasyntyneillä (sepsis tai hypoksis-iskeeminen enkefalopatia), joilla todettiin joko hoitoresistentti tai tavanomaiselle hoidolle vastaava hypotensio. Tavanomaiseen hoitoon kuului hypovolemian hoito ja inotrooppien käyttö. Edelleen tavoitteena oli analysoida näiden potilaiden verestä kortisolin ja kortisolin esituotteiden pitoisuuksia.

Kaikki rekrytoidut vastasyntyneet olivat täysiaikaisia tai lähes täysiaikaisia. Vastasyntyneet tutkittiin ja kliininen historia selvitettiin. Seerumin kortisoli tutkittiin prospektiivisesti. Kortisoli, useita kortisolin esiasteita sekä dehydroepiandrosteroni (DHEA) analysoitiin tandem-massaspektrometrillä.

Tutkimuksessa havaittiin, että vastasyntyneillä, joilla oli matala verenpaine, seerumin kortisolipitoisuudet eivät eronneet tilastollisesti konservatiivisesti hoidettujen vastasyntyneiden ja hoitoresistenttiin shokkiin joutuneiden vastasyntyneiden välillä. Tämä tulos oli odottamaton, koska kriittisesti sairailla vastasyntyneillä oletettiin olevan korkeampia kortisolin pitoisuuksia. Edelleen näillä hoitoresistenteillä vastasyntyneillä, joilla oli mahdollisesti lisämunuaisen riittämätön stressivaste, kortisolin esiastepitoisuudet olivat korkeampia tasoltaan kuin hoitoon vastaavilla potilailla. Nämä pitoisuudeltaan lisääntyneet steroidiyhdisteet sijaitsivat proksimaalisesti reaktiotiestä, jota katalysoi 3β-hydroksisteroididehydrogenaasientsyymi. Tämä viittaa siihen, että näillä hoitoresistenttiin shokkiin altistuneilla lapsilla tämä reaktiotien kohta saattoi rajoittaa kortisolin muodostumista. Näillä vastasyntyneillä oli lisäksi suotuisa kliininen vaste hydrokortisonihoitoon. Tämä viittaa siihen, että lisämunuaisen stressivasteen vajaatoiminnalla, joka esiintyi hoitoresistenteillä potilailla, oli vaikutusta vakaviin kliinisiin oireisiin. Niinpä nestetäyttöihin ja inotrooppihoitoon reagoimaton shokki jopa täysaikaisilla tai lähes täysaikaisilla vastasyntyneillä, joilla on primaarisairauteen liittyvä hypotensio, saattaa olla seurausta kortisolin riittämättömästä synteesistä ja erittymisestä vereen.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Khashana, A., Ojaniemi, M., Leskinen, M., Saarela, T., & Hallman, M. (2015). Term neonates with infection and shock display high cortisol precursors despite low levels of normal cortisol. Acta Paediatrica, 105(2), 154–158. https://doi.org/10.1111/apa.13257

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Khashana, A., Ahmed, H., Ahmed, A., Abdelwahab, A., Saarela, T., Rämet, M., & Hallman, M. (2017). Cortisol precursors in neonates with vasopressor-resistant hypotension in relationship to demographic characteristics. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 31(18), 2473–2477. https://doi.org/10.1080/14767058.2017.1344966

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Khashana, A., Saarela, T., Ramet, M., & Hallman, M. (2016). Cortisol intermediates and hydrocortisone responsiveness in critical neonatal disease. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 30(14), 1721–1725. https://doi.org/10.1080/14767058.2016.1223032

4. Khashana, A., & Ahmed, E. (2017). Hyperdehydroepiandrosterone in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy and circulatory collapse. Pediatrics & Neonatology, 58(6), 504–508. https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2016.09.010

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version