Abstract

Thromboelastography (TEG) provides information on clotting kinetics by measuring the viscoelastic properties of whole blood. Despite its widespread use in operating theatres, TEG has not been standardized or validated in the manner that conventional coagulation tests (CCTs) have.

The aim of this study was to evaluate TEG as an analysis method; particularly the effect of sample site and citrate storage on TEG analyses. Further studies investigated the role of TEG in diagnosing the hypercoagulable state in obesity and cytoreductive surgery (CRS) with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC). The following TEG parameters can demonstrate hypercoagulation: short reaction time (R), broad angle (α), elevated clot strength (G) and maximum amplitude (MA).

Study I was a methodological validation study. Simultaneously drawn venous and arterial samples were compared to each other. The effect of citrate storage was assessed at 30 min, 60 min and 120 min after collection. The mean bias between arterial and venous samples was low; -0.4 min for R and 0.3 mm for MA. Sample storage up to 120 min had no impact on TEG analyses.

In study II, the TEG parameters R, α, G and MA and high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) were determined before and six months after obesity surgery. The median MA (71.3 mm), G (12 403.3 d/sc) and hsCRP (3.5 mg/l) exceeded their upper normal limits preoperatively. The hsCRP declined to within its normal range six months after surgery, while MA and G remained elevated, indicating hypercoagulation. The mean weight loss during the study period was 19.6 kg.

Studies III and IV assessed blood coagulation during (study III) and after CRS and HIPEC (study IV). The median MA (69.3 mm) was elevated preoperatively, while other TEG parameters were within normal limits. Towards the end of the operation, the median R was reduced (p < 0.005) and α increased (p = 0.005). These changes had reverted by the first postoperative morning. At hospital discharge, the median MA (p < 0.001) and α (p = 0.002) and CCTs platelet count (p < 0.001), fibrinogen (p < 0.001), and D-dimer (p < 0.001) were elevated compared to preoperative values. Both TEG and CCTs normalized within three months in most cases. One patient developed a pulmonary embolism during the study period.

As a conclusion of these four substudies, blood sample site or sample storage up to 120 min do not affect the TEG analyses. Patients scheduled for obesity surgery have hemostatic abnormalities indicating hypercoagulation, which do not recover within six months of the operation, despite substantial weight loss, while inflammation parameter is alleviated. And, finally, CRS with HIPEC induces a hypercoagulable state observable in both TEG and CCTs, which normalizes within three months in the majority of patients.

Tiivistelmä

Tromboelastografia (TEG) kuvaa kokonaisvaltaisesti veren hyytymisen kinetiikkaa mittaamalla veren viskoelastisia ominaisuuksia. Huolimatta laajasta käytöstä leikkaussaleissa, TEG:a ei ole standardoitu eikä validoitu kuten perinteisiä hyytymis-kokeita.

Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää verinäytteen ottotavan ja säilytyksen vaikutusta TEG-tuloksiin ja TEG:n mahdollisuuksia tunnistaa lihavuuteen ja sytoreduktiiviseen kirurgiaan liittyvä hyperkoagulaatiotila. TEG-arvoista lyhyt R-aika, laaja α-kulma, korkea hyytymän vahvuus (G) ja maksimiamplitudi (MA) viittaavat hyperkoagulaatioon.

Ensimmäinen osatyö oli menetelmän validointityö. Samanaikaisesti laskimosta ja valtimosta otettuja näytteitä vertailtiin toisiinsa. Sitraattisäilytyksen vaikutusta selvitettiin analysoimalla näytteet 30 min, 60 min ja 120 min kuluttua näytteenotosta. Laskimo- ja valtimonäytteiden välinen ero oli vähäinen; R-ajan suhteen -0.4 min ja MA:n suhteen 0.3 mm. Säilytyksellä 120 min saakka ei ollut vaikutusta TEG-tuloksiin.

Toisessa osatyössä R, α, G ja MA sekä inflammaatiota kuvaava hsCRP määritettiin lihavuusleikkausta edeltävästi ja 6 kk leikkauksen jälkeen. Preoperatiivisesti MA, G ja hsCRP olivat yli viitevälin. Leikkauksen jälkeen hsCRP normaalistui mutta MA ja G jäivät koholle viitaten hyperkoagulaatioon. Keskimääräinen painon lasku tutkimusjakson aikana oli 19.6 kg.

Kolmannessa ja neljännessä osatyössä veren hyytymistä tutkittiin sytoreduktiivisen leikkauksen ja hypertermisen intaperitoneaalisen kemoterapian (HIPEK) aikana (osatyö III) ja jälkeen (osatyö IV). Ennen leikkausta MA oli koholla, muut TEG-arvot viiteväleissä. Leikkauksen loppua kohden R-aika lyheni (p < 0.005) ja α-kulma nousi (p = 0.005). Nämä muutokset korjaantuivat seuraavaan aamuun mennessä. Kotiutusvaiheessa MA (p < 0.001), α-kulma (p = 0002) ja perinteisistä hyytymiskokeista verihiutaleiden määrä (p < 0.001), fibrinogeeni (p < 0.001) ja fibrinogeenin D-dimeeri (p < 0.001) olivat koholla verrattuna leikkausta edeltäviin arvoihin. Sekä TEG-arvot että perinteiset hyytymistutkimukset normalisoituivat 3 kk sisään suurimmalla osalla potilaista. Yhdelle potilaalle kehittyi keuhkoveritulppa.

Yhteenvetona todettakoon, näytteenottotapa tai säilytysaika, mikäli tämä on alle 120 min, ei vaikuta TEG-tuloksiin. Lihavuuteen liittyvä hyperkoagulaatiotila voidaan todeta TEG:lla, tämä on havaittavissa vielä 6 kk lihavuusleikkauksen jälkeen huolimatta reilusta painonlaskusta. TEG:lla voidaan todeta myös sytoreduktioon ja HIPEK-hoitoon liittyvä hyperkoagulaatiotila, joka normalisoituu pääosin 3 kk sisään leikkauksesta.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Tuovila, M., Erkinaro, T., Savolainen, E.-R., Laurila, P., Ohtonen, P., & Ala-Kokko, T. (2017). The impact of sample site and storage on thromboelastography values. American Journal of Hematology, 92(8), E160–E162. https://doi.org/10.1002/ajh.24766

2. Tuovila, M., Erkinaro, T., Koivukangas, V., Savolainen, E.-R., Laurila, P., Ohtonen, P., & Ala-Kokko, T. (2018). Thromboelastography Values Remain Hypercoagulative 6 Months After Obesity Surgery: a Pilot Study. Obesity Surgery, 28(12), 3943–3949. https://doi.org/10.1007/s11695-018-3437-z

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Tuovila, M., Erkinaro, T., Takala, H., Savolainen, E.-R., Laurila, P., Ohtonen, P., & Ala-Kokko, T. (2020). Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy enhances blood coagulation perioperatively evaluated by thromboelastography: a pilot study. International Journal of Hyperthermia, 37(1), 293–300. https://doi.org/10.1080/02656736.2020.1742389

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

4. Tuovila, M., Erkinaro, T., Takala, H., Savolainen, E. R., Laurila, P., Ohtonen, P., & Ala-Kokko, T. (2020). Patients undergoing cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy are in a hypercoagulable state at hospital discharge. Manuscript submitted for publication.