Abstract

Cancer of the corpus uteri is the leading gynaecological malignancy in Western countries. Early onset of symptoms usually leads to an early diagnosis, ensuring a good prognosis. However, roughly one-fifth of the patients succumb to the disease. Conventional prognostic factors, i.e. age, surgical stage, and histopathological grade, can only identify some of these patients. Therefore, the need for novel prognostic factors is evident.

Cyclins are a group of proteins directly influencing cell cycle progression and cell proliferation by activating cyclin-dependent kinases (CDKs). The formation and activity of cyclin-CDK complexes is controlled by factors such as p27. The expression of cyclins and p27 has prognostic significance in a number of neoplasms, but their significance in cancer of the corpus uteri is not fully understood.

The aim of this thesis was to compare cyclins A, B, and E, and p27 with conventional prognostic factors and investigate the relationship between them and conventional clinicopathological factors as well as cancer-specific survival in endometrial endometrioid adenocarcinoma. The studies were all single-centre, retrospective, and based on the same patient population. The population consisted of 211 women surgically treated at the Oulu University Hospital between 1992 and 2000. The clinicopathological data were retrieved from the patients’ records. The expression of cyclin A, B, and E and nuclear and cytoplasmic p27 was evaluated by analysing the percentage of positive tumour cells after immunohistochemical staining.

Cyclin A had a strong link with disease outcome by having independent prognostic significance. Cyclins B and E also had prognostic significance, but only in univariate analysis. When each of the cyclins had low expression, the prognosis was especially good, and this finding had independent prognostic significance. Expression correlated with histopathological grade with each of the cyclins analysed, and to a lesser degree with stage. Nuclear p27 staining correlated with stage.

Our results indicate that single cyclins, especially cyclin A, could be used as prognostic markers in endometrial endometrioid adenocarcinoma, but a combination of cyclins could be even more useful.

Tiivistelmä

Kohdunrungon syöpä on yleisin gynekologinen syöpä länsimaissa. Varhaiset oireet johtavat useimmiten varhaiseen diagnoosiin varmistaen hyvän ennusteen, mutta tästä huolimatta noin viidennes potilaista kuolee tautiin. Tavanomaiset ennusteelliset tekijät eli ikä, kirurgisesti määritetty taudin levinneisyys ja histopatologinen luokka pystyvät vain osin arvioimaan taudin ennustetta, ja tarve uusille ennusteellisille tekijöille on ilmeinen.

Sykliinit ovat ryhmä proteiineja, jotka ajattavat solusykliä ja solujen lisääntymistä eteenpäin toimimalla aktivaattoreina sykliineistä riippuville kinaaseille (CDK). Sykliini-CDK-kompleksien muodostumista ja aktiivisuutta solussa kontrolloivat tietyt tekijät, kuten p27. Sykliini- ja p27-pitoisuudet on liitetty usean syövän ennusteeseen. Niiden merkitys kohdunrungon syövässä tunnetaan kuitenkin puutteellisesti.

Tämä väitöskirjan tavoitteena oli verrata sykliini A:n, B:n ja E:n sekä p27 ennusteellista arvoa tavanomaisiin ennusteellisiin tekijöihin ja selvittää niiden suhdetta tavanomaisiin kliinispatologisiin tekijöihin sekä tautispesifiseen ennusteeseen kohdun limakalvon endometrioidissa adenokarsinoomassa. Osajulkaisut ovat yhden keskuksen retrospektiivisesti toteuttamia ja kaikki perustuvat samaan potilasaineistoon. Tutkimuspopulaatio koostui 211 Oulun yliopistollisessa sairaalassa vuosina 1992–2000 leikatusta potilaasta. Sykliinien A, B ja E pitoisuus ja p27 tuma- ja solulimapitoisuus selvitettiin immunohistokemiallisen värjäytyvyyden avulla arvioimalla värjäytyneiden syöpäsolujen prosenttiosuus kaikista syöpäsoluista.

Sykliini A osoittautui tutkimuksemme perusteella itsenäiseksi ennusteelliseksi tekijäksi taudissa. Sykliinien B ja E kohdalla ennusteellista arvoa oli, mutta vain yksimuuttuja-analyysissä. Erityisen hyvän ennusteen merkki oli kaikkien tutkittujen sykliinien matala pitoisuus. Tämä osoittautui myös itsenäiseksi ennusteelliseksi tekijäksi. Analysoitujen sykliinien pitoisuudet korreloivat histopatologisen luokan ja vähemmissä määrin myös taudin levinneisyyden kanssa. p27:n osalta tumavärjäytyneisyys korreloi taudin levinneisyyteen.

Tutkimussarjamme perusteella yksittäisiä sykliinejä, etenkin sykliini A:ta, voitaisiin käyttää ennusteellisina tekijöinä kohdun limakalvon endometrioidissa adenokarsinoomassa. Toisaalta yleisesti matala sykliinipitoisuus saattaa erittäin hyvin erottaa hyvä- ja huonoennusteiset potilaat.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Santala, S., Talvensaari-Mattila, A., Soini, Y., Honkavuori-Toivola, M., & Santala, M. (2014). High expression of cyclin A is associated with poor prognosis in endometrial endometrioid adenocarcinoma. Tumor Biology, 35(6), 5395–5399. https://doi.org/10.1007/s13277-014-1703-9

2. Santala, S., Talvensaari-Mattila, A., Soini, Y., & Santala, M. (2014). Prognostic value of cyclin B in endometrial endometrioid adenocarcinoma. Tumor Biology, 36(2), 953–957. https://doi.org/10.1007/s13277-014-2676-4

3. Santala, S., Talvensaari-Mattila, A., Soini, Y., & Santala, M. (2015). Cyclin E expression correlates with cancer-specific survival in endometrial endometrioid adenocarcinoma. Anticancer Research, 35(6), 3393–3397.

4. Santala, S., Talvensaari-Mattila, A., Soini, Y., Kuvaja, P., & Santala, M. (2016). Cyclins A, B, E and p27 in Endometrial Endometrioid Adenocarcinoma. Anticancer Research, 36(12), 6467–6474. https://doi.org/10.21873/anticanres.11245