Abstract

Breast cancer is the most common cancer in Finnish women and nearly 5 000 are diagnosed yearly. Surgical resection of the tumour is the primary treatment for localized breast cancer, but other treatment modalities such as chemotherapy, radiotherapy, endocrine therapy, antibodies or antibody conjugates, are also used, mainly in the adjuvant setting. The average prognosis for breast cancer is very good, but metastatic breast cancer is still incurable. Parity is suggested to play a role in the development of breast cancer, but how it does is still controversial.

Neuroendocrine breast cancer is a rare sub-type, involving less than 1% of the breast cancers. Usually, neuroendocrine cancers originate from the gastrointestinal tract or lung, so it is important to identify the extra-mammary origin of a tumour. The neuroendocrine cancers of the gastrointestinal tract are characterized by the expression of, for example, the somatostatin receptor and p27 protein.

Oxidative compounds are produced in normal cellular metabolism. The compounds are broken down by antioxidants such as thioredoxin and the process is regulated by Keap1 protein. Oxidative compounds are harmful because they can damage the DNA and thus predispose to the development of cancer.

In this PhD thesis antioxidative enzymes, already known to be neuroendocrine markers, and parity were studied to identify any association with the prognosis of breast cancer. The study shows that, overall, breast cancer has a very good prognosis: 91.4% of the patients are alive 10 years after diagnosis. Neuroendocrine breast cancer, on the other hand, is shown to be more aggressive than was assumed, and the patients were, on average, older. The survival of women with ≥ 5 deliveries was poorer, but only in luminal B-like cancers. Both the antioxidative enzyme and neuroendocrine marker expression were favourable in terms of survival. Especially somatostatin receptor and p27 protein expression associated with better survival.

Tiivistelmä

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä Suomessa — diagnoosin saa vuosittain noin 5 000 suomalaista. Ensisijainen hoito paikallisessa rintasyövässä on kasvaimen kirurginen poisto. Rintasyöpää hoidetaan myös solunsalpaajilla, sädehoidolla, hormonaalisilla lääkehoidoilla sekä vasta-ainehoidoilla. Rintasyöpä on hyväennusteinen tauti, mutta metastasoinut rintasyöpä on yhä parantumaton sairaus. Synnytysten määrällä on arveltu olevan vaikutusta rintasyövän kehitykseen, mutta tutkimustieto aiheesta on ristiriitaista.

Neuroendokriininen rintasyöpä on harvinainen alatyyppi, joka kattaa alle 1 % rintasyövistä. Neuroendokriininen syöpä esiintyy tavallisesti suolistossa tai keuhkoissa, joten diagnosointivaiheessa onkin selvitettävä, että kyseessä on rinnasta alkunsa saanut syöpä. Neuroendokriinisista kasvaimista tiedetään, että ne ilmentävät esimerkiksi somatostatiinireseptoreja ja p27-proteiineja.

Ihmisen solujen normaalissa aineenvaihdunnassa syntyy hapettavia yhdisteitä, joita antioksidantti tioredoksiini hajottaa ja joiden säätelyyn osallistuu esim. Keap1-entsyymi. Hapettavat yhdisteet ovat soluille haitallisia, sillä ne vahingoittavat solun DNA:ta ja voivat altistaa syövän kehittymiselle.

Tässä väitöstutkimuksessa selvitettiin, vaikuttavatko antioksidatiivisten entsyymien, suoliston neuroendokriinimerkkiproteiinien esiintyminen tai synnytysten määrä rintasyövän ennusteeseen. Tutkimuksen perusteella rintasyöpä on yleensä hyväennusteinen tauti: 91,4 % on elossa 10 vuoden päästä diagnoosista. Neuroendokriiniset rintasyövät paljastuivat odotettua aggressiivisemmiksi ja sairastuneet olivat keskimäärin iäkkäämpiä naisia. Vähintään viisi kertaa synnyttäneiden selviytyminen rintasyövästä oli muita harvinaisempaa, kun kyseessä oli luminaalinen B-tyypin syöpä. Sekä antioksidatiivisten entsyymien että neuroendokriinimerkkiaineiden esiintyminen ennusti parempaa syöpäselviytymistä. Myös somatostatiinireseptori ja p27-proteiini ennustivat parempaa syöpäselviytymistä.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Roininen, N., Takala, S., Haapasaari, K.-M., Jukkola-Vuorinen, A., Mattson, J., Heikkilä, P., & Karihtala, P. (2017). Primary neuroendocrine breast carcinomas are associated with poor local control despite favourable biological profile: a retrospective clinical study. BMC Cancer, 17(1). https://doi.org/10.1186/s12885-017-3056-4

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Roininen, N., Haapasaari, K.-M., & Karihtala, P. (2017). The Role of Redox-Regulating Enzymes in Inoperable Breast Cancers Treated with Neoadjuvant Chemotherapy. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2017, 1–9. https://doi.org/10.1155/2017/2908039

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Roininen, N., Takala, S., Haapasaari, K.-M., Jukkola-Vuorinen, A., Mattson, J., Heikkilä, P., & Karihtala, P. (2018). Neuroendocrine Breast Carcinomas Share Prognostic Factors with Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: A Putative Prognostic Role of Menin, p27, and SSTR-2A. Oncology, 96(3), 147–155. https://doi.org/10.1159/000493348

4. Jääskeläinen, A., Roininen, N., Karihtala, P., & Jukkola, A. (2020). High Parity Predicts Poor Outcomes in Patients With Luminal B-Like (HER2 Negative) Early Breast Cancer: A Prospective Finnish Single-Center Study. Frontiers in Oncology, 10. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01470

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version