Abstract

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in reproductive-aged women. The main features of the syndrome include menstrual irregularities, hyperandrogenism, polycystic ovaries, chronic inflammation, and insulin resistance, predisposing these women to reproductive, metabolic, and cardiovascular health implications across the life span. Adipose tissue dysfunction, via the secretion of adipocytokines and altered intestinal permeability have been thought to influence the pathogenesis of the syndrome. Moreover, women with PCOS display changes in several hormonal systems, which can affect bone metabolism and bone mass.

The main objectives of the study were to evaluate the association between PCOS and bone metabolism, and to study the effect of metformin, a common drug used in the management of PCOS, on bone health in women with PCOS. Further, adipokines and intestinal permeability markers were studied to evaluate their association in women with PCOS. The study populations were a Nordic population including 298 women with PCOS and 194 controls, and a population derived from the Northern Finland Birth Cohort 1966 consisting of 104 women with PCOS and 203 controls.

Decreased levels of bone formation markers and unchanged levels of bone resorption marker were observed in women with PCOS under the age of 30 compared with age-matched controls. Furthermore, metformin treatment in premenopausal women with PCOS for three months was associated with reduced bone turnover as assessed by decreases in bone formation and resorption markers. These findings suggest that bone formation is decreased in women with PCOS under the age of 30. However, treatment with metformin was associated with reduced bone turnover and slower bone remodeling, possibly preventing bone loss. Even though increased levels of retinol-binding protein 4 (RBP4), an adipokine influencing systemic insulin sensitivity, were seen in women with PCOS under the age of 30, the impact of RBP4 on the metabolic derangements in PCOS could not be determined. RBP4 does not seem to be a marker of insulin resistance or other metabolic derangements in women with PCOS. Serum levels of markers of intestinal permeability (IP) and dysbiosis did not differ between body mass index-matched women with PCOS and controls at late reproductive age, suggesting that IP and dysbiosis do not influence the metabolic derangements in women with PCOS.

Tiivistelmä

Monirakkulainen munasarjaoireyhtymä (PCOS) on yleisin hormonaalinen häiriö lisääntymisikäisillä naisilla. Oireyhtymän tyypillisiin oireisiin ja löydöksiin kuuluvat kuukautiskierron häiriöt, lisääntynyt miessukupuolihormonivaikutus, monirakkulaiset munasarjat, elimistön krooninen tulehdus ja heikentynyt sokerinsieto. Nämä tekijät heikentävät hedelmällisyyttä ja altistavat naiset aineenvaihdunta- ja sydän- ja verisuonitaudeille.

Rasvakudoksen toimintahäiriöiden, jotka välittyvät, adiposytokiinien ja muuttuneen suoliston läpäisevyyden kautta, on uskottu liittyvän oireyhtymän patogeneesiin. Lisäksi PCOS-naisilla esiintyy häiriöitä useissa hormonaalisissa järjestelmissä, jotka voivat vaikuttaa luun aineenvaihduntaan ja luumassaan.

Tutkimuksen päätavoitteena oli selvittää PCOS:n ja metformiinin, PCOS:n hoidossa yleisesti käytettävän lääkkeen, mahdollisia vaikutuksia luun terveyteen sekä adipokiinien ja suoliston läpäisevyyden roolia PCOS:n patogeneesissä. Tutkimukseen osallistui 298 pohjoismaalaista PCOS-naista ja 194 kontrollia sekä 104 PCOS-naista ja 203 kontrollia Pohjois-Suomen syntymäkohortista 1966.

Alle 30-vuotiailla PCOS-naisilla havaittiin matalampia luun muodostumista kuvaavien merkkiaineiden pitoisuuksia kuin ikävakioiduilla kontrolleilla, mutta resorptiota kuuvaavissa merkkiaineissa ei todettu eroja. Nämä havainnot viittaavat siihen, että luun muodostuminen on vähentynyt nuoremmilla PCOS-naisilla, mikä saattaa estää luun huipputiheyden saavuttamista ja vaikuttaa kielteisesti naisten pitkäaikaiseen luuston terveyteen. Kolmen kuukauden metformiinihoito premenopausaalisilla naisilla laski sekä luun muodostumis-että resorptiomerkkinaineiden pitoisuuksia viitaten luun vaihtuvuuden (turnover) laskuun ja mahdolliseen luukadon estymiseen. Alle 30-vuotiailla PCOS-naisilla retinolia sitova proteiini 4 (RBP4) tasojen havaittiin olevan korkeammat kuin ikävakioiduilla kontrolleilla, mutta tämän ei todettu liittyvän insuliiniresistenssiin tai muihin aineenvaihdunnan häiriöihin. Suoliston läpäisevyyttä ja dysbioosia kuvaavat merkkiaineet eivät eronneet PCOS-naisten ja kontrollien välillä myöhäisessä lisääntymisiässä, mikä viittaa siihen, että suoliston läpäisevyydellä ei ole merkittävää osuutta PCOS:n patogeneesissä.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Lingaiah, S., Morin-Papunen, L., Piltonen, T., Puurunen, J., Sundström-Poromaa, I., Stener-Victorin, E., Bloigu, R., Risteli, J., & Tapanainen, J. S. (2017). Bone markers in polycystic ovary syndrome: A multicentre study. Clinical Endocrinology, 87(6), 673–679. https://doi.org/10.1111/cen.13456

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Lingaiah, S., Morin-Papunen, L., Risteli, J., & Tapanainen, J. S. (2019). Metformin decreases bone turnover markers in polycystic ovary syndrome: A post hoc study. Fertility and Sterility, 112(2), 362–370. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.04.013

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Lingaiah, S., Morin-Papunen, L., Piltonen, T., Sundström-Poromaa, I., Stener-Victorin, E., & Tapanainen, J. S. (2019). Serum retinol-binding protein 4 levels in polycystic ovary syndrome. Endocrine Connections, 8(6), 709–717. https://doi.org/10.1530/EC-19-0116

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

4. Lingaiah, S., Arffman, R., Morin-Papunen, L., Tapanainen, J. S., & Piltonen, T. (2021). Markers of gastrointestinal permeability and dysbiosis in premenopausal women with PCOS: a case-control study. Manuscript submitted for publication.

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version