University of Oulu

Childhood-onset genetic white matter disorders of the brain in Northern Finland

Saved in:
Author: Knuutinen, Oula1,2,3,4
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
3Medical Research Center Oulu
4Oulu University Hospital
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 7.5 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526229348
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2021
Publish Date: 2021-05-14
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 12 of Oulu University Hospital (Kajaanintie 50), on 21 May 2021, at 12 noon
Tutor: Professor Johanna Uusimaa
Docent Päivi Vieira
Docent Maria Suo-Palosaari
Reviewer: Docent Maija Castrén
Doctor Hannele Koillinen
Opponent: Docent Tarja Linnankivi
Description:

Abstract

Genetic white matter disorders (GWMD), leukodystrophies and genetic leukoencephalopathies, are a major cause of neurodevelopmental disorders. Over a hundred related genes are recognised. The recent implementation of next-generation sequencing has facilitated the frequent characterisation of novel disorders seen today.

This study was intended to evaluate the current epidemiology, genetic aetiologies, clinical phenotypes, and natural history of childhood-onset GWMDs. Additional aims were to characterise novel and rare phenotypes and to examine the effect of Finnish disease heritage on the distribution of specific disorders.

This population-based cohort study consisted of 80 children diagnosed with a genetically defined white matter disorder in Northern Finland between 1990 and 2019. The cumulative childhood incidence was 30/100,000 live births, and it was higher in the later study period. In total, 49 distinct disorders were identified, of which 20% were leukodystrophies and 80% were genetic leukoencephalopathies. Mitochondrial aetiology was noted in 21% of the cases. Disorders belonging to the Finnish disease heritage constituted 10% of the cases. Motor developmental delay (79%), intellectual disability (56%), hypotonia (60%), and spasticity (49%) were the most frequent clinical findings. The study identified 20 disorders that were either recently characterised or not previously associated with white matter abnormalities. These included a novel TAF1C related phenotype. Additionally, a rare neonatal Alexander disease with a novel GFAP variant was described, consolidating the recently proposed neonatal phenotype.

These findings provide comprehensive data on the current epidemiology and clinical features of GWMDs, benefitting future clinical trials. In addition to enabling genetic counselling, genetic phenotype data guide clinicians and researchers studying the pathomechanisms of GWMDs.

see all

Tiivistelmä

Geneettiset valkean aivoaineen sairaudet, leukodystrofiat ja geneettiset leukoenkefalopatiat, ovat merkittäviä neurologisten kehityshäiriöiden aiheuttajia. Taudinaiheuttajageenejä tunnetaan yli sata, ja eksomi- ja genomisekvensoinnin yleistyminen on mahdollistanut uusien tautien löytämisen aiempaa tehokkaammin.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää lapsuusiän geneettisten valkean aivoaineen sairauksien epidemiologiaa, geneettisiä etiologioita, kliinisiä ilmiasuja ja tautien luonnollista kulkua. Lisäksi tavoitteena oli löytää uusia ja harvinaisia fenotyyppejä sekä tarkastella suomalaisen tautiperinnön vaikutusta tautikirjoon.

Tämän väestöpohjaisen kohortti-tutkimuksen aineistona oli 80 Pohjois-Suomessa asunutta lasta, joilla diagnosoitiin geneettinen valkean aivoaineen sairaus vuosina 1990–2019. Tautien kumulatiivinen ilmaantuvuus lapsuudessa oli 30/100 000 elävänä syntynyttä lasta, ja insidenssi oli suurempi myöhempinä vuosikymmeninä. Löydetyistä 49 taudista 20 % oli leukodystrofioita ja 80 % geneettisiä enkefalopatioita. Mitokondriaalinen tausta liittyi 21 %:iin tapauksista. Kymmenellä prosentilla oli suomalaiseen tautiperintöön kuuluva sairaus. Yleisimpiä kliinisiä löydöksiä olivat motoriikan kehityshäiriöt (49 %), älyllinen kehitysvammaisuus (56 %), heikko lihasjäntevyys (60 %) ja spastisuus (49 %). Aineistoon kuului 20 viime vuosina löydettyä sairautta tai sairautta, joita ei ole aiemmin pidetty valkean aivoaineen sairauksina. Yksi näistä oli aiemmin kuvaamaton TAF1C-geeniin liittyvä neurologinen sairaus. Toisessa osatyössä kuvattiin uusi GFAP-geenin muutos ja harvinainen Alexanderin taudin vastasyntyneisyyskauden tautimuoto, mikä tukee tämän olemassaoloa muista ikäkausista erillisenä tautimuotona.

Tutkimustulokset muodostavat kokonaisvaltaisen kuvauksen geneettisten valkean aivoaineen sairauksien epidemiologiasta ja kliinisistä piirteistä. Löydökset auttavat tulevaisuudessa kliinisten tutkimusten suunnittelua ja perinnöllisyysneuvontaa sekä ohjaavat tautien parissa työskenteleviä kliinikkoja ja tutkijoita.

see all

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

  1. Knuutinen, O., Oikarainen, J., Suo-Palosaari, M., Kangas, S., Rahikkala, E., Pokka, T., Moilanen, J., Hinttala, R., Vieira, P., & Uusimaa, J. (in press). Epidemiology, clinical, and genetic characteristics of paediatric genetic white matter disorders in Northern Finland. Developmental Medicine & Child Neurology. https://doi.org/10.1111/dmcn.14884

  2. Knuutinen, O., Pyle, A., Suo-Palosaari, M., Duff, J., Froukh, T., Lehesjoki, A., Kangas, S. M., Cassidy, J., Maraqa, L., Keski-Filppula, R., Kokkonen, H., Uusimaa, J., Horvath, R., & Vieira, P. (2020). Homozygous TAF1C variants are associated with a novel childhood-onset neurological phenotype. Clinical Genetics, 98(5), 493–498. https://doi.org/10.1111/cge.13827

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

  3. Knuutinen, O., Kousi, M., Suo-Palosaari, M., Moilanen, J., Tuominen, H., Vainionpää, L., Joensuu, T., Anttonen, A.-K., Uusimaa, J., Lehesjoki, A.-E., & Vieira, P. (2018). Neonatal Alexander Disease: Novel GFAP Mutation and Comparison to Previously Published Cases. Neuropediatrics, 49(04), 256–261. https://doi.org/10.1055/s-0038-1649500

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-2934-8
ISBN Print: 978-952-62-2933-1
Issue: 1615
Type of Publication: G5 Doctoral dissertation (articles)
Field of Science: 3111 Biomedicine
3123 Gynaecology and paediatrics
3124 Neurology and psychiatry
Subjects:
Copyright information: © University of Oulu, 2021. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.