Abstract

Genetic white matter disorders (GWMD), leukodystrophies and genetic leukoencephalopathies, are a major cause of neurodevelopmental disorders. Over a hundred related genes are recognised. The recent implementation of next-generation sequencing has facilitated the frequent characterisation of novel disorders seen today.

This study was intended to evaluate the current epidemiology, genetic aetiologies, clinical phenotypes, and natural history of childhood-onset GWMDs. Additional aims were to characterise novel and rare phenotypes and to examine the effect of Finnish disease heritage on the distribution of specific disorders.

This population-based cohort study consisted of 80 children diagnosed with a genetically defined white matter disorder in Northern Finland between 1990 and 2019. The cumulative childhood incidence was 30/100,000 live births, and it was higher in the later study period. In total, 49 distinct disorders were identified, of which 20% were leukodystrophies and 80% were genetic leukoencephalopathies. Mitochondrial aetiology was noted in 21% of the cases. Disorders belonging to the Finnish disease heritage constituted 10% of the cases. Motor developmental delay (79%), intellectual disability (56%), hypotonia (60%), and spasticity (49%) were the most frequent clinical findings. The study identified 20 disorders that were either recently characterised or not previously associated with white matter abnormalities. These included a novel TAF1C related phenotype. Additionally, a rare neonatal Alexander disease with a novel GFAP variant was described, consolidating the recently proposed neonatal phenotype.

These findings provide comprehensive data on the current epidemiology and clinical features of GWMDs, benefitting future clinical trials. In addition to enabling genetic counselling, genetic phenotype data guide clinicians and researchers studying the pathomechanisms of GWMDs.

Tiivistelmä

Geneettiset valkean aivoaineen sairaudet, leukodystrofiat ja geneettiset leukoenkefalopatiat, ovat merkittäviä neurologisten kehityshäiriöiden aiheuttajia. Taudinaiheuttajageenejä tunnetaan yli sata, ja eksomi- ja genomisekvensoinnin yleistyminen on mahdollistanut uusien tautien löytämisen aiempaa tehokkaammin.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää lapsuusiän geneettisten valkean aivoaineen sairauksien epidemiologiaa, geneettisiä etiologioita, kliinisiä ilmiasuja ja tautien luonnollista kulkua. Lisäksi tavoitteena oli löytää uusia ja harvinaisia fenotyyppejä sekä tarkastella suomalaisen tautiperinnön vaikutusta tautikirjoon.

Tämän väestöpohjaisen kohortti-tutkimuksen aineistona oli 80 Pohjois-Suomessa asunutta lasta, joilla diagnosoitiin geneettinen valkean aivoaineen sairaus vuosina 1990–2019. Tautien kumulatiivinen ilmaantuvuus lapsuudessa oli 30/100 000 elävänä syntynyttä lasta, ja insidenssi oli suurempi myöhempinä vuosikymmeninä. Löydetyistä 49 taudista 20 % oli leukodystrofioita ja 80 % geneettisiä enkefalopatioita. Mitokondriaalinen tausta liittyi 21 %:iin tapauksista. Kymmenellä prosentilla oli suomalaiseen tautiperintöön kuuluva sairaus. Yleisimpiä kliinisiä löydöksiä olivat motoriikan kehityshäiriöt (49 %), älyllinen kehitysvammaisuus (56 %), heikko lihasjäntevyys (60 %) ja spastisuus (49 %). Aineistoon kuului 20 viime vuosina löydettyä sairautta tai sairautta, joita ei ole aiemmin pidetty valkean aivoaineen sairauksina. Yksi näistä oli aiemmin kuvaamaton TAF1C-geeniin liittyvä neurologinen sairaus. Toisessa osatyössä kuvattiin uusi GFAP-geenin muutos ja harvinainen Alexanderin taudin vastasyntyneisyyskauden tautimuoto, mikä tukee tämän olemassaoloa muista ikäkausista erillisenä tautimuotona.

Tutkimustulokset muodostavat kokonaisvaltaisen kuvauksen geneettisten valkean aivoaineen sairauksien epidemiologiasta ja kliinisistä piirteistä. Löydökset auttavat tulevaisuudessa kliinisten tutkimusten suunnittelua ja perinnöllisyysneuvontaa sekä ohjaavat tautien parissa työskenteleviä kliinikkoja ja tutkijoita.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Knuutinen, O., Oikarainen, J., Suo-Palosaari, M., Kangas, S., Rahikkala, E., Pokka, T., Moilanen, J., Hinttala, R., Vieira, P., & Uusimaa, J. (in press). Epidemiology, clinical, and genetic characteristics of paediatric genetic white matter disorders in Northern Finland. Developmental Medicine & Child Neurology. https://doi.org/10.1111/dmcn.14884

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Knuutinen, O., Pyle, A., Suo-Palosaari, M., Duff, J., Froukh, T., Lehesjoki, A., Kangas, S. M., Cassidy, J., Maraqa, L., Keski-Filppula, R., Kokkonen, H., Uusimaa, J., Horvath, R., & Vieira, P. (2020). Homozygous TAF1C variants are associated with a novel childhood-onset neurological phenotype. Clinical Genetics, 98(5), 493–498. https://doi.org/10.1111/cge.13827

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Knuutinen, O., Kousi, M., Suo-Palosaari, M., Moilanen, J., Tuominen, H., Vainionpää, L., Joensuu, T., Anttonen, A.-K., Uusimaa, J., Lehesjoki, A.-E., & Vieira, P. (2018). Neonatal Alexander Disease: Novel GFAP Mutation and Comparison to Previously Published Cases. Neuropediatrics, 49(04), 256–261. https://doi.org/10.1055/s-0038-1649500

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version