Abstract

The prevalence of metabolic diseases is paralleled by increases in exposure to foreign chemicals, e.g. drugs and environmental contaminants. Rather common for these chemicals is their ability to activate Pregnane X receptor (PXR), a master regulator of drug metabolism. PXR has been also implicated to have roles in glucose and lipid metabolism as its activation impairs glucose tolerance, increases liver fat, and modulates cholesterol metabolism. Therefore, PXR activation may in part explain the association of chemical exposure and metabolic diseases. This thesis studies the function of PXR in different metabolic states.

This thesis demonstrates that fasting mitigates transcriptomic PXR activation response and modulates PXR function in bile acid metabolism. In obese and metabolically dysfunctional mice, PXR activation aggravates liver fat accumulation and hepatic insulin resistance and increases cholesterol synthesis. However, these metabolic defects do not reflect to glucose metabolism due to increased hepatic glucose uptake and suppressed fasting response, which together lead to pseudo-improvement of glucose tolerance.

Induction of cholesterol synthesis was due to activation of SREBP2, the main regulator of cholesterol synthesis. Similarly, one-week dosing of rifampicin, a human PXR activator, increased hepatic cholesterol synthesis and circulating atherogenic lipids in humans. Importantly, PCSK9, a drug target to lower LDL, was increased by PXR activation.

This thesis reveals that metabolic status regulates PXR function. In obese mice, PXR activation elicits different and more severe response on glucose and lipid metabolism than in lean mice. Therefore, obesity may sensitize to harmful metabolic effects of PXR activating drugs and environmental chemicals. Further, the thesis defines PXR activation as a possible risk for cardiovascular health as it increases circulating atherogenic lipids and PCSK9.

Tiivistelmä

Lihavuuden ja metabolisten sairauksien ilmaantuvuuden on todettu liittyvän vierasaineille, kuten lääkkeille ja ympäristökemikaaleille, altistumiseen. Monet näistä vierasaineista aktivoivat pregnaani X -reseptorin (PXR) johtaen vierasaineiden nopeampaan eliminaatioon. PXR:n aktivaatio vaikuttaa metaboliseen terveyteen haitallisesti: se heikentää sokerinsietoa, rasvoittaa maksaa, ja vaikuttaa kolesterolimetaboliaan. PXR:n aktivaatio saattaakin osaltaan selittää kemikaalialtistuksen ja metabolisten sairauksien yhteyttä. Tässä väitöstyössä tutkittiin PXR:n toimintaa erilaisissa metabolisissa tiloissa.

Työssä havaittiin paaston heikentävän PXR-aktivaation vastetta ja vaikuttavan PXR:n toimintaan sappihappimetabolian säätelyssä. Lihavuuden aiheuttama metabolinen häiriötila taas herkisti hiiriä PXR-välitteiselle maksan rasvoittumiselle, heikensi maksan insuliiniherkkyyttä ja lisäsi kolesterolin synteesiä. Nämä häiriöt eivät kuitenkaan heikentäneet sokerimetaboliaa, sillä PXR:n aktivaatio lisäsi maksassa sokerin soluunottoa ja heikensi paastovastetta.

PXR:n aikaansaama kolesterolisynteesin kiihtyminen johtui SREBP2:n, keskeisen kolesterolisynteesin säätelijän, aktivaatiosta. Sama synteesin kiihtyminen havaittiin terveissä vapaaehtoisissa PXR-aktivaattori rifampisiinin annon jälkeen. Rifampisiini kiihdytti PXR-välitteisesti kolesterolisynteesiä ja lisäsi valtimonkovettumatautia aiheuttavia lipidejä. Lisäksi PXR:n aktivaatio nosti plasman PCSK9-pitoisuutta, mikä lisää LDL-kolesterolin määrää.

Väitöskirja osoittaa aineenvaihdunnallisen tilan, tarkoittakoon se paastoa tai aineenvaihdunnallisia sairauksia, säätelevän PXR:n toimintaa. Lihavissa hiirissä PXR on voimakas maksan sokeri- ja lipidiaineenvaihdunnan säätelijä. Lihavuus saattaakin herkistää PXR:n aktivaattorien, kuten monien lääkkeiden ja ympäristökemikaalien, metabolisille haitoille. Lisäksi väitöstyön osoittama kolesterolisynteesin ja aterogeenisten lipidien ja PCSK9:n lisääntyminen viittaa PXR:n aktivaation olevan haitallista sydän- ja verisuoniterveydelle.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Hassani-Nezhad-Gashti, F., Kummu, O., Karpale, M., Rysä, J., & Hakkola, J. (2019). Nutritional status modifies pregnane X receptor regulated transcriptome. Scientific Reports, 9(1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-53101-9

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Karpale, M., Kummu O., Näpänkangas J., & Hakkola, J. (2021). Dissociation of NAFLD and glucose tolerance by PXR activation in obese mice. Manuscript in preparation.

3. Karpale, M., Käräjämäki, A. J., Kummu, O., Gylling, H., Hyötyläinen, T., Orešič, M., Tolonen, A., Hautajärvi, H., Savolainen, M. J., Ala‐Korpela, M., Hukkanen, J., & Hakkola, J. (2021). Activation of pregnane X receptor induces atherogenic lipids and PCSK9 by a SREBP2‐mediated mechanism. British Journal of Pharmacology, 178(12), 2461–2481. https://doi.org/10.1111/bph.15433

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version