Abstract

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fourth most common cause of cancer-related death worldwide. Overall prognosis for survival in HCC is poor. Risk factors for HCC include hepatitis viruses, especially in Eastern countries. In Western countries, heavy alcohol consumption and metabolic liver disease are major causes of liver cirrhosis and cancer. The detection of HCC is challenging because the symptoms often appear at later stages of the cancer. The tumoral microenvironment plays an important role in tumor progression, growth and metastasis. Tumor budding, defined as a single tumor cell or a cell cluster of up to four tumor cells at the invasive front of carcinomas, is associated with poor prognosis in several cancer types. Tumor-Stroma Ratio (TSR) is defined as the percentage of tumor cell component relative to the surrounding stroma. Low TSR (high proportion of stroma) in tumor tissue has been recognized as an important factor for tumor prognosis in gastric cancer, breast cancer, lung cancer and esophageal cancer, for example. Toll-like receptors (TLRs) are innate immunity receptors that are involved in bacterial and viral recognition but also have a role in diverse vital functions, adaptive immunity, and carcinogenesis.

This thesis examined the treatment trends and results of HCC patients treated in Oulu University hospital in 1983–2018. Tumor-Stroma ratio and tumor budding were examined from Hematoxylin and Eosin-stained (HE) histological samples that were originally used for diagnostic purposes. The prognostic value of tumor budding, TSR, TLR2, TLR4, TLR5 and TLR8 staining in HCC was evaluated. Based on our study on the Northern Finland population, the rate of surgical treatment has decreased significantly since the introduction of local treatments and TACE. Compared to other treatments, the surgical resection of HCC has an acceptable complication rate and best long-term survival. We observed that tumor budding, TLR4 and TLR5 are independent factors of poor prognosis in HCC. According to our study, tumor budding is a prognostic factor that can be reliably replicated and routinely analyzed from HE-stained slides. TLR4 and TLR5 are possible therapeutic targets in the future.

Tiivistelmä

Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on maailmanlaajuisesti neljänneksi yleisin syöpäkuolemien syy. HCC-potilaiden ennuste on huono. Suurimpiin riskitekijöihin kuuluvat etenkin itäisissä maissa hepatiittivirukset, kun taas länsimaissa suurimpina riskeinä ovat runsas alkoholin käyttö ja maksan rasvoittuminen, jotka voivat johtaa maksakirroosiin ja syöpään. HCC:n havaitseminen on haasteellista, koska syöpä ei aiheuta juurikaan oireita, kuin vasta taudin myöhäisvaiheissa.

Syövän mikroympäristö ja sitä ympäröivä sidekudos (strooma) ovat tärkeässä roolissa syövän koon kehityksessä, kasvussa ja metastasoinnissa. Kasvaimen silmuilu (tumor budding) määritellään laskemalla tuumorisilmut (tumor buds). Tuumorisilmu on yhdestä neljään syöpäsolua kattava solurypäs syövän invasiivisella alueella. Tuumorisilmujen esiintymisen on havaittu olevan huonon ennusteen merkki useissa eri syövissä. Kasvain-stroomasuhde (Tumor-Stroma Ratio, TSR) on tuumorin syöpäsolukomponentin prosenttiosuus verrattuna ympäröivän strooman määrään. Matalan kasvain-stroomasuhteen (korkean stroomaosuuden) on havaittu olevan huonon ennusteen merkki esimerkiksi maha-, rinta-, keuhko- ja ruokatorvisyövässä. Tollin kaltaiset reseptorit (TLR:t) toimivat osana luontaista immuniteettia tunnistaen virusten ja bakteerien osia, mutta niillä on havaittu olevan rooli myös muissa elimistön tapahtumissa, kuten hankinnaisessa immuniteetissa ja karsinogeneesissä.

Tämä väitöstutkimus kuvaa OYS:ssa hoidettujen HCC-potilaiden hoidon muuttumisen ja tulokset vuosilta 1983–2018. Väitöstutkimuksessa tutkitaan alun perin diagnostisiin tarkoituksiin kerätyistä hematoksyliini-eosiini- värjätyistä näytteistä tuumorisilmujen määrä ja kasvain-stroomasuhde sekä niiden merkitys HCC-potilaan ennusteelle. Väitöstutkimuksessa analysoidaan myös TLR2:n, TLR4:n, TLR5:n ja TLR8:n esiintyminen ja värjäytyminen maksasyöpäsoluissa ja niiden merkitys HCC-potilaiden ennusteelle. Tuloksemme osoittavat, että kirurgiset hoidot ovat vähentyneet paikallisten hoitojen ja transarteriaalisen kemoembolisaation (TACE) käyttöönoton myötä. Maksaresektio on HCC-potilaan pitkäaikaisen ennusteen kannalta paras hoitomuoto muihin hoitoihin verrattuna, ja komplikaatioiden määrä on hyväksyttävällä tasolla. Lisäksi osoitamme, että hepatosellulaarisessa karsinoomassa kasvaimen silmuilu, TLR4 ja TLR5 ovat itsenäisesti ennusteellisia tekijöitä ja niiden esiintyminen korreloi potilaiden huonompaan ennusteeseen. Tutkimustulostemme mukaan kasvaimen silmuilu on luotettavasti kudosnäytteistä havaittava ennustetekijä ja TLR4 ja TLR5 ovat mahdollisia terapeuttisia kohteita hepatosellulaarisessa karsinoomassa.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Kairaluoma, V., Karjalainen, M., Pohjanen, V-M., Saarnio, J., Niemelä, J., Huhta, H., & Helminen, O. (2021). Treatment trends and outcomes of hepatocellular carcinoma in a single center for 35 years [JB]. Minerva Surgery, 76(3). https://doi.org/10.23736/S2724-5691.21.08426-1

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Kairaluoma, V., Kemi, N., Pohjanen, V.-M., Saarnio, J., & Helminen, O. (2020). Tumour budding and tumour–stroma ratio in hepatocellular carcinoma. British Journal of Cancer, 123(1), 38–45. https://doi.org/10.1038/s41416-020-0847-1

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Kairaluoma, V., Kemi, N., Huhta, H., Pohjanen, V.-M., & Helminen, O. (2021). Prognostic role of TLR4 and TLR2 in hepatocellular carcinoma. Acta Oncologica, 60(4), 554–558. https://doi.org/10.1080/0284186x.2021.1877346

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

4. Kairaluoma, V., Kemi, N., Huhta, H., Pohjanen, V., & Helminen, O. (2021). Toll‐like receptor 5 and 8 in hepatocellular carcinoma. APMIS. https://doi.org/10.1111/apm.13142

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version