Abstract

Neurological brain diseases induce increasing costs in health care around the world. Epilepsies are one of the most common neurological diseases globally. While seizure-freedom is achieved in a majority of patients with proper treatment, epilepsy can still be refractory to antiepileptic medication and can cause impaired quality of life and premature death compared to the general population. In clinical diagnostic work-up, the unpredictable and temporary nature of epileptic activity in the brain with several different specified and still unknown etiologies can make the precise localization of the epileptic foci difficult.

A new pathophysiological theory behind epilepsies focuses on neuron-glia interactions and an impeccably functioning blood–brain barrier supporting the homeostasis for unhindered brain functionality. Cerebrospinal fluid is driven by brain pulsations via Aquaporin-4 in the brain and plays a critical role in supporting the water channels balance. Recently developed fast functional neuroimaging methods can be used to study whether this homeostasis is disturbed in patients with focal-onset epilepsy. Additionally, the fast functional MRI sequence, ultra-fast magnetic resonance encephalography (MREG), offers a method for differentiating distinct frequency brain pulsations.

Previous evidence with intracranial electroencephalography has shown that respiration directly affects epileptic activity and brain function altogether. Thus, respiratory brain pulsations measured by MREG were a focus of particular interest in comparisons between patients with focal-onset epilepsy and healthy controls in this study, totaling 40and 102 subjects, respectively, gathered during 2012–2020 in Oulu, Finland and Freiburg, Germany. Additionally, we introduce data from 22 patients with new-onset seizure gathered in Oulu, Finland, allowing the exclusion of the potential effect of antiepileptic medication as a cause of the observed changes in observable brain pulsations.

In conclusion, the methodology used in this study showed increased intrinsic respiratory brain pulsations in focal-onset epilepsy, offering a novel hypothesis of mechanisms behind the disease. Additionally, these pulsations were increased only at an individual level in epilepsy patients. Naturally, future comparative studies with current imaging studies and modalities will clarify the role and value of MREG in localizing the epileptogenic zone. These results could be explained by the transition in brain glymphatic water convection, which reciprocally affects potassium channels and, thus, brain electrophysiological homeostasis. This finding might at least partly explain the incomplete response to treatment in intractable epilepsy since a remedy to solute the clearance does not yet exist.

Tiivistelmä

Neurologiset aivosairaudet aiheuttavat alati kasvavia kustannuksia terveydenhuollolle eri puolilla maailmaa. Epilepsiat ovat yksi yleisimmistä neurologisista sairauksista maailmanlaajuisesti. Vaikka suurimmalla osalla potilaista saavutetaan kohtauksettomuus, epilepsia voi kuitenkin olla vaikea, jolloin asianmukaisesta lääkehoidostahuolimatta potilaalle aiheutuu merkittävää elämänlaadun alentumista ja kohonnut riskiennenaikaiselle kuolemalle verrattuna muuhun väestöön. Kliinisessä diagnostiikassa aivojen epileptisen toiminnan ennalta-arvaamattomuus ja kohtauksellisuus useiden tunnettujen ja tuntemattomien syiden vuoksi voi aiheuttaa haasteita epileptisen toiminnanpaikallistamiseen aivokudoksessa.

Uusi patofysiologinen teoria epilepsian taustalla keskittyy hermosolujen ja sen tukikudoksen, eli neuronien ja glian vuorovaikutukseen ja veriaivoesteen toimintaan aivojen homeostaasin säilyttämiseksi. Aivo-selkäydinnesteen liikettä ajavat aivoissa tapahtuvat pulsaatiot, jotka Akvaporiini-4 kanavien välityksellä ylläpitävät aivojenvesikanavien tasapainoa. Uudella toiminnallisella neurokuvantamismenetelmällä voidaan tutkia, ovatko homeostaasia ylläpitävät aivojen pulsaatiot häiriintyneet paikallis-alkuisessa epilepsiassa. Lisäksi käytetty ultranopea magneettiresonanssienkefalogrammi (MREG), tarjoaa tutkimusmenetelmän eri taajuuksilla tapahtuvien aivopulsaatioidenerottamiseksi toisistaan.

Aikaisemmin on osoitettu kallonsisäisillä aivosähkökäyrämittauksilla, että hengityksellä on suora vaikutus epileptiseen aivotoimintaan ja sen aktiivisuuteen. Tämän vuoksi MREG:lla mitatut aivojen hengityspulsaatiot olivat tutkimuksessa erityisenkiinnostuksen kohteena vertailtaessa paikallis-alkuista epilepsiaa sairastavia potilaita ja terveitä kontrolleja, joita kerättiin vuosien 2012–2020 aikana vastaavasti yhteensä 40 ja 102 kappaletta Oulussa ja Freiburgissa Saksassa. Lisäksi esittelemme Oulussa kerätyn 22 tuoreen kohtauspotilaan aineiston, joka mahdollisti lääkityksen vaikutuksenpoissulkemisen aivojen pulsaatioihin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että käytetty menetelmä osoitti aivojen hengityspulsaatioiden muuttuneen paikallisalkuisessa epilepsiassa tarjoten uuden hypoteettisenmekanismin epilepsian syynä. Lisäksi havaitsimme pulsaatioiden muuttumisen paikallisesti yksilöllisellä tasolla. Luonnollisesti tulevaisuudessa tarvitaan lisää komparatiivisia tutkimuksia eri modaliteettien välillä vertailemaan MREG:n hyödyllisyyttä epileptogeenisen alueen paikantamisessa. Saadut tulokset voidaan selittää aivojen muuttuneella glymfaattisen veden puhdistumalla, joka vaikuttaa aivokudoksessa vastavuoroisestikaliumkanaviin ja siten elektrofysiologiseen tasapainoon. Tämä voisi mahdollisesti selittää osittaista hoitovastetta vaikeassa epilepsiassa, koska glymfaattiseen puhdistumaan vaikuttavia hoitoja ei toistaiseksi ole käytössä.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Kananen, J., Tuovinen, T., Ansakorpi, H., Rytky, S., Helakari, H., Huotari, N., Raitamaa, L., Raatikainen, V., Rasila, A., Borchardt, V., Korhonen, V., LeVan, P., Nedergaard, M., & Kiviniemi, V. (2018). Altered physiological brain variation in drug-resistant epilepsy. Brain and Behavior, 8(9), e01090. https://doi.org/10.1002/brb3.1090

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Kananen, J., Helakari, H., Korhonen, V., Huotari, N., Järvelä, M., Raitamaa, L., Raatikainen, V., Rajna, Z., Tuovinen, T., Nedergaard, M., Jacobs, J., LeVan, P., Ansakorpi, H., & Kiviniemi, V. (2020). Respiratory-related brain pulsations are increased in epilepsy—a two-centre functional MRI study. Brain Communications, 2(2), fcaa076. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa076

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Kananen, J., Järvelä, M., Korhonen, V., Tuovinen, T., Huotari, N., Raitamaa, L., Helakari, H., Väyrynen, T., Raatikainen, V., Nedergaard, M., Ansakorpi, H., Jacobs, J., LeVan, P., & Kiviniemi, V. (2021). Increased interictal synchronicity of respiratory related brain pulsations in epilepsy. Manuscript submitted for publication.