University of Oulu

The endometrium in disease : studies on endometrial stem cells, polycystic ovary syndrome, and stanniocalcin-1

Saved in:
Author: Khatun, Masuma1,2,3,4
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
3University of Oulu, Faculty of Medicine, Medicine, Medical Research Center Oulu
4Oulu University Hospital
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.9 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526231396
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2021
Publish Date: 2021-11-25
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 4 of Oulu University Hospital, on 2 December 2021, at 12 noon
Tutor: Professor Terhi T. Piltonen
Reviewer: Professor Timo Tuuri
Doctor Kalle Rytkönen
Opponent: Professor Kristina Gemzell-Danielsson
Description:

Abstract

The human endometrium, the inner lining of the uterus, has a unique regenerative capacity to secure an optimal environment for embryo implantation. Any alterations in endometrial cell signaling may lead to suboptimal endometrial milieu and function, evident in gynecological disorders such as irregular menstruation, endometriosis, endometrial cancer (EC), and polycystic ovary syndrome (PCOS). Indeed, a main target for the study, the PCOS endometrium, displays several endometrial aberrations involving disrupted steroid hormone regulation, metabolic dysfunction, and inflammation.

Accordingly, endometrial cell populations, including endometrial stromal cells (eSCs) and mesenchymal stem cells (eMSCs), were investigated for their properties related to endometrial regeneration. These populations were compared to bone marrow mesenchymal stem cells (bmMSCs), previously suggested to be involved in endometrial regeneration. Next, the steroid hormone-induced transcriptome profile of eSCs from women with PCOS (eSCPCOS) was assessed. Finally, the expression of stanniocalcin-1 (STC-1), a pro-survival factor, was explored in women with PCOS or EC.

The studies revealed high proliferation and migration potential for bmMSCs and eMSCs, supporting their role in endometrial renewal. Moreover, a subtler cytokine profile in the endometrial cells compared to bmMSCs indicated immune tolerance, possibly facilitating embryo implantation. The transcriptome data of eSCPCOS indicated impaired function, as an altered expression of genes involved in progesterone action, metabolism, mitochondrial function, and inflammation was noted. Importantly, this alteration was present even without androgen exposure, although androgen exposure promoted the differences even further compared to a non-PCOS control (eSCCtrl). Hypoxia-induced STC-1 response in eSCPCOS was also tested, and blunted STC-1 expression was noted, indicating a diseased endometrium. Finally, the protective role of STC-1 was reinforced by the finding that high STC-1 expression is associated with favorable clinicopathological features in EC cases.

The findings emphasize the favorable properties of bmMSCs and eMSCs for endometrial renewal. Moreover, eSCPCOS present with an altered gene expression profile and hypoxia-induced STC-1 expression that may contribute to a diseased endometrium in PCOS. Finally, high STC-1 expression is associated with a more beneficial EC profile.

see all

Tiivistelmä

Kohdun limakalvo, endometrium, omaa ainutlaatuisen uudistumiskyvyn ja sen päätehtävä on tarjota alkiolle optimaalinen kiinnittymisympäristö. Kohdun säätelytekijöiden häiriintyminen voi johtaa poikkeavaan limakalvon toimintaan, joka on havaittu useiden gynekologisten tilojen kuten epäsäännöllisten kuukautisten, enodmetrioosin, kohdunrungon syövän (EC) ja monirakkulaisen munasarjaoireyhtymän (PCOS) yhteydessä. Tämän tutkimuksen yhtenä kohteena oli PCOS-naisten endometrium, jonka steroidihormonisäätelyssä, aineenvaihdunnassa ja tulehdustilassa on jo aiemmin havaittu poikkeavuuksia.

Aiemmat tutkimukset huomioiden, väitöskirjan tarkoituksena oli tutkia endometriumin solupopulaatioita — stroomasoluja (eSC) ja mesenkymaalisia kantasoluja (eMSC) — ja erityisesti niiden endometriumin uusiutumiskykyyn liittyviä ominaisuuksia. Vertasimme em. soluja luuytimen mesenkymaalisiin kantasoluihin (bmMSC), joiden on myös ehdotettu osallistuvan endometriumin uusiutumiseen. Tutkimuksissa kiinnitimme erityistä huomiota solujen tulehdusprofiiliin, sillä tulehdustekijöiden on ajateltu olevan keskeisiä endometriumin uusiutumisessa. Tutkimme myös steroidihormonien vaikutusta geenien ilmentymiseen PCOS-naisten eSC-soluissa (eSCPCOS) verraten tuloksia soluihin, joilla ei ole todettu oireyhtymää. Selvitimme myös, miten solujen selviytymistä tukeva tekijä, stanniokalsiini-1 (STC-1), ilmenee eSCPCOS-soluissa sekä kohtusyöpäkudoksessa.

Tutkimuksemme osoittivat bmMSC- ja eMSC-solujen omaavan lisääntyneen kasvu- ja liikkumispotentiaalin, mikä tukee näiden merkitystä endometriumin uusiutumisessa. Kohdun limakalvon solujen hillitympi tulehdusprofiili bmMSC-soluihin verrattuna viittaa suurempaan immunotoleranssiin, mikä edistänee alkion kiinnittymistä. Geenien ilmentymisprofiili osoitti, että eSCPCOS-solujen steroidihormonivaste on poikkeava, sillä havaitsimme keltarauhashormonivaikutukseen, aineenvaihduntaan, mitokondrioiden toimintaan ja tulehdukseen liittyviä muutoksia. Olennaista on, että muutokset havaittiin myös ilman miessukuhormonialtistusta, vaikkakin altistus vahvisti eroja entisestään. Testasimme myös hypoksiassa indusoituvan STC-1:n ilmentymistä ja havaitsimme sen olevan heikentynyt eSCPCOS-soluissa, viitaten PCOS-solujen poikkeavaan toimintaan. STC-1:n suojaavaa vaikutusta tuki myös havainto, jonka mukaan STC-1:n suurempi ilmentyminen on yhteydessä kohtusyövän suotuisampaan kliiniseen kuvaan.

Tulokset korostavat bmMSC- ja eMSC-solujen merkitystä endometriumin uusiutumisessa. Geenien ilmenemisprofiili vaikuttaa olevan poikkeava eSCPCOS-soluissa, erityisesti STC-1:n ilmentymistä ajatellen. Korkea STC-1-ilmentyminen liittynee paremman ennusteen profiiliin kohtusyövässä.

see all

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

  1. Khatun, M., Sorjamaa, A., Kangasniemi, M., Sutinen, M., Salo, T., Liakka, A., Lehenkari, P., Tapanainen, J. S., Vuolteenaho, O., Chen, J. C., Lehtonen, S., & Piltonen, T. T. (2017). Niche matters: The comparison between bone marrow stem cells and endometrial stem cells and stromal fibroblasts reveal distinct migration and cytokine profiles in response to inflammatory stimulus. PLoS One, 12(4), e0175986. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0175986

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

  2. Khatun, M., Meltsov, A., Lavogina, D., Loid, M., Kask, K., Arffman, R. K., Rossi, H.-R., Lättekivi, F., Jääger, K., Krjutškov, K., Rinken, A., Salumets, A., & Piltonen, T. T. (2021). Decidualized endometrial stromal cells present with altered androgen response in PCOS. Scientific Reports, 11(1), 16287. https://doi.org/10.1038/s41598-021-95705-0

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

  3. Khatun, M., Arffman, R. K., Lavogina, D., Kangasniemi, M., Laru, J., Ahtikoski, A., Lehtonen, S., Paulson, M., Hirschberg, A. L., Salumets, A., Andersson, L. C., & Piltonen, T. T. (2020). Women with polycystic ovary syndrome present with altered endometrial expression of stanniocalcin-1. Biology of Reproduction, 102(2), 306–315. https://doi.org/10.1093/biolre/ioz180

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

  4. Khatun, M., Urpilainen, E., Ahtikoski, A., Arffman, R. K., Pasanen, A., Puistola, U., Tapanainen, J. S., Andersson, L. C., Butzow, R., Loukovaara, M., & Piltonen, T. T. (2021). Low expression of stanniocalcin 1 (STC-1) protein is associated with poor clinicopathologic features of endometrial cancer. Pathology and Oncology Research, 27, 1609936. https://doi.org/10.3389/pore.2021.1609936

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-3139-6
ISBN Print: 978-952-62-3138-9
Issue: 1651
Type of Publication: G5 Doctoral dissertation (articles)
Field of Science: 3123 Gynaecology and paediatrics
3111 Biomedicine
Subjects:
Copyright information: © University of Oulu, 2021. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.