University of Oulu

Antibody response to oxidized epitopes and oral bacteria in atherosclerosis

Saved in:
Author: Kyrklund, Mikael1,2,
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 2.6 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526231884
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2022
Publish Date: 2022-02-04
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in the Leena Palotie auditorium (101A) of the Faculty of Medicine (Aapistie 5 A), on 11 February 2022, at 12 noon
Tutor: Professor Sohvi Hörkkö
Docent Chunguang Wang
Reviewer: Docent Eliisa Kekäläinen
Docent Karita Haapasalo
Opponent: Professor Seppo Meri
Description:

Abstract

Atherosclerosis is regarded as a chronic inflammatory disease where infections with various bacteria or viruses contribute to the disease development. LDL (low-density lipoprotein) oxidization is the first key step in the progression of atherosclerosis. Lipid oxidation produces adducts, such as malondialdehyde acetaldehyde (MAA), which are highly immunogenic and promote atherosclerosis.

This thesis investigates the cross-reactivity of antibodies between the epitopes on oxidized LDL molecules and antigen structures on oral bacteria. In the first study, immunization of mice with Porphyromonas gingivalis elevated the IgM antibody levels to MAA-LDL, implying a possibility of molecular mimicry between the epitopes on P. gingivalis and MAA adducts. Mice immunized with P. gingivalis also had less atherosclerosis compared to the control group, suggesting a protective role of IgM antibodies to MAA adducts.

In the second study, mouse natural monoclonal IgG antibodies specific to MAA were cloned and their binding characteristics to oral pathogens were analyzed. IgG antibodies specific to MAA cross-reacted with P. gingivalis, recognizing important virulence factors. The results indicate that natural IgG antibodies could have an essential role in the innate immune defense.

The third study investigated the antibody response in heat shock protein 60 (HSP60) immunized mice. HSP60 from Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa-HSP60) induced significant IgM and IgG responses towards MAA-LDL in mice. Further studies revealed that natural IgM antibodies originating from human developing fetuses’ umbilical cord blood recognized epitopes of MAA and Aa-HSP60. The data provided evidence of molecular mimicry between MAA epitope and HSP60 protein.

The molecular mimicry of oral pathogens epitopes and oxidized LDL molecules is one possible mechanism linking infections and atherosclerosis. This thesis provides novel information on antibodies’ cross-reaction that could further modulate the development of chronic inflammatory diseases.

see all

Tiivistelmä

Ateroskleroosin taustalla on matala-asteinen tulehdus, jossa bakteerien ja virusten aiheuttamat infektiot ovat vaikuttamassa taudin kehittymiseen. LDL:n (low-density lipoprotein) hapettuminen on ensiaskel ateroskleroosin synnyssä. Hapettumisessa muodostuu immuunijärjestelmää aktivoivia rakenteita, kuten malonidialdehydi-asetaldehydiä (MAA), jotka edesauttavat ateroskleroosin kehittymistä.

Väitöskirjassa tutkittiin vasta-aineiden ristireaktiota hapettuneiden LDL-epitooppien ja oraalibakteereiden antigeenirakenteiden välillä. Ensimmäisessä julkaisussa hiiret immunisoitiin Porphyromonas gingivalis -bakteerilla, joka sai aikaan IgM -vasta-ainetasojen nousun MAA-LDL -partikkeleita vastaan. Tulokset antavat viitteittä epitooppien samankaltaisuudesta P. gingivalis -bakteerin ja MAA-rakenteiden välillä. P. gingivalis -immunisoiduilla hiirillä oli lisäksi vähemmän ateroskleroosiplakkeja kontrolliryhmään verrattuna, mikä puolestaan viittaa MAA-rakenteita vastaan muodostuneiden IgM-vasta-aineiden mahdolliseen ateroskleroosilta suojaavaan rooliin.

Toisessa artikkelissa kloonattiin hiirten luonnollinen monoklonaalinen IgG-vasta-aine MAA-rakenteita vastaan ja analysoitiin vasta-aineiden sitoutumisominaisuuksia. Kyseiset vasta-aineet ristireagoivat P. gingivalis -bakteerin kanssa ja tunnistivat patogeenin tärkeitä virulenssitekijöitä. Tulokset antavat viitteitä luonnollisten IgG-vasta-aineiden mahdollisesta roolista osana luonnollista immuunipuolustusjärjestelmää.

Kolmannessa julkaisussa tutkittiin vasta-ainepitoisuuksia lämpösokkiproteiini (HSP60) -immunisoiduilla hiirillä. Aggregatibacter actinomycetemcomitans -bakteerin lämpösokkiproteini (Aa-HSP60) sai aikaan merkittävän IgG- ja IgM- vasta-ainetasojen nousun MAA-LDL -partikkeleita vastaan. Tutkimuksen toisessa osassa todettiin, että sikiöiden napanuoran verinäytteiden IgM-vasta-aineet sitoutuivat MAA- ja Aa-HSP60-epitooppeihin. Tulokset viittaavat MAA- ja HSP60-epitooppien samankaltaisuuteen.

Vasta-aineita sitovien rakenteiden samankaltaisuus oraalipatogeenien ja hapettuneiden LDL molekyylien välillä on yksi mahdollinen mekanismi, jolla infektiot ja ateroskleroosi voivat liittyä toisiinsa. Tämä väitöskirja tarjoaa uutta tietoa vasta-aineiden ristireaktiosta, joka voi vaikuttaa kroonisten inflammaatiosairauksien kehittymiseen.

see all

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

  1. Kyrklund, M., Kummu, O., Kankaanpää, J., Akhi, R., Nissinen, A., Turunen, S. P., Pussinen, P., Wang, C., & Hörkkö, S. (2018). Immunization with gingipain A hemagglutinin domain of Porphyromonas gingivalis induces IgM antibodies binding to malondialdehyde-acetaldehyde modified low-density lipoprotein. PLOS ONE, 13(1), e0191216. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191216

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

  2. Kyrklund, M., Kaski, H., Akhi, R., Nissinen, A. E., Kummu, O., Bergmann, U., Pussinen, P., Hörkkö, S., & Wang, C. (2021). Existence of natural mouse IgG mAbs recognising epitopes shared by malondialdehyde acetaldehyde adducts and Porphyromonas gingivalis. Innate Immunity, 27(2), 158–169. https://doi.org/10.1177/1753425920981133

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

  3. Kyrklund, M., Bildo, M., Akhi, R., Nissinen, A. E., Pussinen, P., Hörkkö, S., & Wang, C. (2020). Humoral immune response to heat shock protein 60 of Aggregatibacter actinomycetemcomitans and cross-reactivity with malondialdehyde acetaldehyde-modified LDL. PLOS ONE, 15(3), e0230682. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0230682

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-3188-4
ISBN Print: 978-952-62-3187-7
Issue: 1656
Type of Publication: G5 Doctoral dissertation (articles)
Field of Science: 3121 General medicine, internal medicine and other clinical medicine
Subjects:
Copyright information: © University of Oulu, 2022. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.