University of Oulu

A novel system for delivery of nutritional compounds to regulate appetite

Saved in:
Author: Kamakura, Remi1,2
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.5 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526232751
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2022
Publish Date: 2022-05-13
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Programme Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium F101 of the Faculty of Biochemistry and Molecular Medicine (Aapistie 7), on 20 May 2022, at 12 noon
Tutor: Professor Karl-Heinz Herzig
Professor Jukka Seppälä
Doctor Miia Kovalainen
Reviewer: Professor Michael J. Sailor
Professor Anna Schwendeman
Opponent: Professor Jens Juul Holst
Description:

Abstract

Obesity is a global health concern and a well-known major risk factor for several diseases including type 2 diabetes mellitus (T2DM). Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is secreted from enteroendocrine L-cells in the distal ileum and colon in response to food ingestion. GLP-1 plays a crucial role in appetite regulation via the gut-brain axis, unfortunately it has a very short half-life. GLP-1 analogs have been used in the treatment of obesity and T2DM, but side effects and the cost of the treatment are limiting their broad use. Nutrients, such as fatty acids, can stimulate GLP-1 secretion by activating receptors on L-cells. However, L-cells are mainly located in the distal part of the gastrointestinal (GI) tract, which poses challenges for the nutrients to reach their site of action, with regard to their therapeutic use. Hence, a novel system for the delivery of nutritional compounds to the distal intestine could stimulate endogenous GLP-1 release in a sustained manner and thus prolong food intake inhibition. α-Linolenic acid (αLA) and porous silicon (PSi) particles were selected as a model nutrient and carrier, respectively. This thesis examined the biodegradation and safety of several types of PSi particles, the in vitro characterization of αLA loaded thermally hydrocarbonized PSi (THCPSi) particles, and their effects on the plasma GLP-1 level and food intake of mice.

In study I, different surface types of PSi particles were subcutaneously injected into mice with biodegradation and biocompatibility being examined. The surface chemistry of PSi particles significantly affected the biodegradation rate.

In study II, release kinetics of αLA loaded THCPSi particles and their effects on GLP-1 secretion from enteroendocrine cells were studied. αLA was released from the particles by diffusion, and αLA loaded THCPSi increased in vitro GLP-1 secretion in a dose-dependent manner.

In study III, the effects of orally administered αLA loaded THCPSi on the plasma GLP-1 levels and food intake of mice were examined. αLA loaded THCPSi particles significantly increased and prolonged the plasma GLP-1 levels, and their anorexigenic effect was observed approximately 5 hours after oral dosing in mice.

In conclusion, nutrient-loaded THCPSi particles could serve as a novel treatment method for obesity, suppressing appetite by stimulating endogenous release of gastrointestinal hormones.

see all

Tiivistelmä

Lihavuus on maailmanlaajuinen terveysongelma ja useiden sairauksien, kuten tyypin 2 diabeteksen (T2DM), riskitekijä. Glukagoninkaltaista peptidiä (GPL-1) eritetään enteroendokriinisistä L-soluista distaalisessa ileumissa ja paksusuolessa vasteena syömiselle. GLP-1:llä on tärkeä merkitys suoli-aivoakselin välityksellä tapahtuvalle ruokahalun säätelylle, vaikka sen puoliintumisaika on erittäin lyhyt. GLP-1:n analogeja on käytetty lihavuuden ja T2DM:n hoidossa, mutta niiden kustannukset ja sivuvaikutukset ovat esteenä laajemmalle käytölle. Ravintoaineet, kuten rasvahapot, stimuloivat GLP-1:n eritystä aktivoimalla L-solujen reseptoreita. L-solut sijaitsevat pääasiassa ruoansulatuskanavan distaalisessa osassa, minkä vuoksi annostellut ravintoaineet eivät pääse vaikutusalueelleen. Ravintoaineiden kuljetus suoliston distaaliseen osaan uudenlaisella kuljetusjärjestelmällä voisi stimuloida pitkäkestoisesti GLP-1:n vapautumista estäen ruoanottoa. Tässä tutkimuksessa kantajana käytettiin huokoista pii-partikkelia (PSi) ja esimerkkiravintoaineena α-linoleenihappoa (αLA). Väitöskirjassa tutkittiin PSi-partikkeleiden biohajoamista ja turvallisuutta, karakterisoitiin αLA:lla pakattuja termaalisesti hydrokarbonisoituja PSi (THCPSi) -partikkeleita ja tutkittiin niiden vaikutuksia plasman GLP-1 –tasoon ja ruoanottoon hiirillä.

Tutkimuksessa I erilaisen pintarakenteen omaavia PSi-partikkeleita injektoitiin ihonalaisesti hiiriin ja tutkittiin partikkeleiden biohajoavuutta ja -kompatibiliteettiä. PSi:n pintakemia vaikutti merkitsevästi biohajoamisen nopeuteen.

Tutkimuksessa II tutkittiin αLA:n vapautumisen kinetiikkaa THCPSi –partikkeleista ja niiden vaikutuksia GLP-1:n eritykseen enteroendokriinisistä soluista. αLA vapautui partikkeleista diffuusiolla ja αLA:lla pakatut THCPSi:t lisäsivät in vitro annosriippuvaisesti GLP-1:n eritystä.

Tutkimuksessa III tutkittiin oraalisesti annostellun αLA:lla pakatun THCPSi:n vaikutuksia plasman GLP-1 tasoon ja ruoanottoon hiirillä. αLA:lla pakatut THCPSi-partikkelit nostivat merkitsevästi ja pitkäkestoisesti GLP-1:n tasoja ja pakattujen partikkelien anoreksigeeninen vaikutus tuli esille viisi tuntia oraalisen annostelun jälkeen.

Väitöskirjatutkimuksen tulokset osoittavat, että THPCSi-partikkelit vähentävät ruokahalua endogeenisten mahasuolikanavan hormonien stimulaation välittämänä ja edustavat uutta lupaavaa hoitomuotoa lihavuuden hoitoon.

see all

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

  1. Kovalainen, M., Kamakura, R., Riikonen, J., Finnilä, M., Nissinen, T., Rantanen, J., Niemelä, M., Perämäki, P., Mäkinen, M., Herzig, K.-H., & Lehto, V.-P. (2018). Biodegradation of inorganic drug delivery systems in subcutaneous conditions. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 122, 113–125. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.10.014

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

  2. Kamakura, R., Kovalainen, M., Riikonen, J., Nissinen, T., Shere Raza, G., Walkowiak, J., Lehto, V.-P., & Herzig, K.-H. (2019). Inorganic mesoporous particles for controlled α-linolenic acid delivery to stimulate GLP-1 secretion in vitro. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 144, 132–138. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2019.09.009

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

  3. Kamakura, R., Raza, G. S., Mäkilä, E., Riikonen, J., Kovalainen, M., Ueta, Y., Lehto, V.-P., Salonen, J., & Herzig, K.-H. (2022). Colonic delivery of α‐linolenic acid by an advanced nutrient delivery system prolongs glucagon‐like peptide‐1 secretion and inhibits food intake in mice. Molecular Nutrition & Food Research, 66(4), 2100978. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100978

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-3275-1
ISBN Print: 978-952-62-3274-4
Issue: 1668
Type of Publication: G5 Doctoral dissertation (articles)
Field of Science: 3111 Biomedicine
Subjects:
Funding: This study was supported by CIMO Fellowships, Finnish Cultural Foundation: North Ostrobothnia Regional fund, Orion Research Foundation, University of Oulu Graduate School travel grants, Biocenter Oulu, and the University of Oulu.
Copyright information: © University of Oulu, 2022. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.