University of Oulu

Charcot-Marie-Tooth Disease : molecular epidemiology in Northern Ostrobothnia

Saved in:
Author: Lehtilahti, Maria1,2,3,4
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
3University of Oulu, Faculty of Medicine, Medicine, Medical Research Center Oulu
4Oulu University Hospital
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.3 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526232881
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2022
Publish Date: 2022-05-18
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Programme Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 8 of Oulu University Hospital (Kajaanintie 50), on 25 May 2022, at 12 noon
Tutor: Professor Kari Majamaa
Docent Mikko Kärppä
Reviewer: Professor Minna Pöyhönen
Docent Manu Jokela
Opponent: Professor Seppo Soinila
Description:

Abstract

Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease is probably the most common inherited neuromuscular disorder with prevalence estimates of 10–82/100,000. CMT is a clinically and genetically heterogeneous group of disorders that can be classified based on their histological, clinical, electrodiagnostic, and genetic features. Reduced or absent tendon reflexes, foot deformities, distal predominance of limb muscle weakness, wasting, and sensory loss are common clinical features. Pathogenic variants have been discovered in more than 100 genes in patients with CMT.

In the present study we investigated the epidemiology of CMT and the frequency of its molecular etiologies in Northern Ostrobothnia, Finland. The patient registries at Oulu University Hospital were searched for possible CMT patients. Blood samples were requested from patients fulfilling the diagnostic criteria, and DNA was then subjected to molecular diagnostics. Selected families were examined clinically.

We found 107 patients with CMT, suggesting a prevalence 34.6/100,000 in Northern Ostrobothnia. The dominantly inherited pathogenic variant p.His123Arg in ganglioside induced differentiation associated protein 1 (GDAP1) was found in 31.5% while peripheral myelin protein 22 (PMP22) duplication in 16.9% of the patients. In addition, we found a novel variant, p.His106Arg, in myelin protein zero (MPZ) that was described in affected members of two families and that was found to cause dominantly inherited, late-onset, relatively mild, predominantly axonal motor and sensory polyneuropathy. In addition, 23 patients with p.His123Arg in GDAP1 were examined clinically and electrodiagnostically. Remarkable proximal muscle weakness of the legs and asymmetry of symptoms and findings were defining features in these patients.

Prevalence of CMT in Northern Ostrobothnia appears to be two-fold higher than the average in European populations. One reason could be the high portion of patients with heterozygous point mutation p.His123Arg in GDAP1, which may be the most common single mutation in patients with CMT in Finland, and a cluster of the mutation was detected within the country.

see all

Tiivistelmä

Charcot-Marie-Toothin tauti (CMT) on todennäköisesti yleisin periytyvä neuromuskulaarisairaus, sen esiintyvyydeksi on arvioitu 10–82⁄100 000. CMT on sekä kliinisesti että geneettisesti monimuotoinen ryhmä sairauksia, jotka voidaan luokitella histologisten, kliinisten, neurofysiologisten ja geneettisten ominaisuuksiensa mukaan. Vaimentuneet tai puuttuvat jännevenytysheijasteet, jalkaterien epämuodostumat, distaalisesti painottunut lihasheikkous ja atrofia sekä sensoriset puutosoireet ovat tavallisia kliinisiä löydöksiä. CMT:a aiheuttavia haitallisia muutoksia on löydetty yli 100 geenissä.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää CMT:n esiintyvyyttä ja molekulaarista etiologiaa Pohjois-Pohjanmaalla. Mahdolliset CMT potilaat valikoitiin sairauskertomusmerkintöjen perusteella Oulun yliopistollisen sairaalan potilasrekistereistä. Diagnoosikriteerit täyttäviltä potilaita pyydettiin verinäyte, josta eristetystä DNA:sta tutkittiin CMT:a aiheuttavia haitallisia muutoksia. Valikoidut perheet tutkittiin kliinisesti.

Tunnistimme 107 CMT-potilasta, minkä perusteella CMT:n esiintyvyys Pohjois-Pohjanmaalla on 34,6⁄100,000. Autosomissa vallitsevasti periytyvä p.His123Arg-mutaatio GDAP1-geenissä (ganglioside induced differentiation associated protein 1) löytyi 31,5 %:lta ja PMP22-geenin (peripheral myelin protein 22) duplikaatio 16,9 %:lta potilasta. MPZ-geenissä (myelin protein zero) löysimme uuden muutoksen p.Arg106Cys kahdessa perheessä, joista toisessa tautialleeli segregoitui täysin polyneuropatian kanssa ja oli löydettävissä kahdessa sukupolvessa. P.Arg106Cys muutos aiheuttaa autosomissa vallitsevasti periytyvää, myöhään alkavaa ja kohtalaisen lievää, aksonaalisesti painottuvaa sensomotorista polyneuropatiaa. Lisäksi tutkimme 23 potilasta, joilla oli haitallinen muutos p.His123Arg GDAP1-geenissä. Merkittävällä osalla potilaista oli lihasheikkouden ja neurofysiologisten löydösten epäsymmetriaa sekä alaraajojen proksimaalista lihasheikkoutta.

Verrattuna keskimääräiseen esiintyvyyteen eurooppalaisissa väestöissä on CMT:n esiintyvyys Pohjois-Pohjanmaalla noin kaksinkertainen, mikä voi osaltaan johtua GDAP1-geenin heterotsygoottisen p.His123Arg-muutoksen kantajien suuresta osuudesta. Löysimme mutaatioryvästymän Pohjois-Pohjanmaalta, mutta tämän haitallisen muutoksen esiintyvyys muualla Suomessa ei ole tiedossa.

see all

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

  1. Marttila, M., Kytövuori, L., Helisalmi, S., Kallio, M., Laitinen, M., Hiltunen, M., Kärppä, M., & Majamaa, K. (2017). Molecular epidemiology of Charcot-Marie-Tooth disease in Northern Ostrobothnia, Finland: A population-based study. Neuroepidemiology, 49(1–2), 34–39. https://doi.org/10.1159/000478860

  2. Lehtilahti, M., Kallio, M., Majamaa, K., & Kärppä, M. (2021). Phenotype of patients with Charcot-Marie-Tooth with the p. His123Arg mutation in GDAP1 in Northern Finland. Neurology Genetics, 7(6), e629. https://doi.org/10.1212/NXG.0000000000000629

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

  3. Marttila, M., Rautenstrauss, B., Huehne, K., Laitinen, V., Majamaa, K., & Kärppä, M. (2012). A novel mutation of myelin protein zero associated with late-onset predominantly axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Journal of Neurology, 259(8), 1585–1589. https://doi.org/10.1007/s00415-011-6382-5

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-3288-1
ISBN Print: 978-952-62-3287-4
Issue: 1670
Type of Publication: G5 Doctoral dissertation (articles)
Field of Science: 3124 Neurology and psychiatry
Subjects:
MPZ
Copyright information: © University of Oulu, 2022. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.