Abstract

Breast cancer is the most common women’s malignancy worldwide, affecting approximately 5 000 new patients in Finland yearly. Breast cancer includes a range of biologically varying diseases with different clinical characteristics and patient outcomes. Despite the overall excellent prognosis due to effective screening and advancements in treatment modalities, a small subset of aggressive cancers continues to challenge the current concepts of treatment, and metastatic breast cancer remains incurable to date. The differences observed in breast cancer prognosis between the intrinsic subtypes highlight the need for an increased understanding of their biological heterogeneity. New prognostic markers to facilitate clinical decision-making for subgroups with less favourable prognoses are required. In the era of personalized medicine and fast-developing treatment options, newly uncovered molecular and cellular knowledge requires connection to real-world patients and cancers using a translational approach. The aim of this study was to evaluate the use of the tight-junction proteins claudins, the androgen, mineralocorticoid and glucocorticoid β receptors and type I collagen metabolism markers as new prognostic markers for different breast cancer subtypes for early breast cancer. According to the results, it seems that high-level cytoplasmic claudin 3 expression may be an independent predictor of poor survival in triple-negative breast cancer. Also, elevated preoperative serum levels of collagen I carboxyterminal telopeptide are associated with better outcomes in early-stage luminal B-like (HER2-negative) and triple-negative breast cancers. In addition, cytoplasmic mineralocorticoid receptor expression predicts dismal local relapse-free survival in non-triple-negative breast cancer. This study also assessed the use of patient reproductive history in the prognostic evaluation of different breast cancer subtypes of early breast cancer. It was observed that high parity is associated with poor outcomes in patients with luminal B-like (HER2-negative) early breast cancer. Finally, this study presents real-world data on the early breast cancer survival rates for the five intrinsic subtypes in patients treated in a Finnish university hospital. To conclude, the overall 10-year breast cancer-specific survival rate was 91.4%. However, the difference between the subtype with the best (luminal A-like, 97.9%) and the worst (luminal B-like HER2-positive, 80.6%) 10-year outcome was notable.

Tiivistelmä

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpätyyppi maailmanlaajuisesti, ja siihen sairastuu noin 5 000 uutta potilasta vuosittain Suomessa. Rintasyöpä sisältää biologisesti varioivia alaryhmiä, joilla on erilaisia kliinisiä piirteitä sekä erilaiset hoitotulokset. Tehokkaan rintasyöpäseulonnan ja kehittyneiden hoitomuotojen mahdollistamana rintasyövän kokonaisennuste on nykyisin erinomainen. Silti pieni osa aggressiivisia tauteja haastaa nykyiset hoitokäytännöt ja metastaattista rintasyöpää pidetään nykykäsityksen mukaan parantumattomana sairautena. Havaitut erot ennusteessa eri rintasyövän alaryhmien välillä edellyttävät parempaa ymmärrystä rintasyövän eri alaryhmien biologisesta monimuotoisuudesta. Kliininen päätöksenteko tarvitsee tuekseen uusia ennustetekijöitä erityisesti niissä rintasyövän alaryhmissä, joilla on todettu muita huonompia ennusteita. Yksilöllisen lääketieteen ja nopeasti kehittyvien hoitomahdollisuuksien aikakaudella uusi tieto rintasyövän taustalla vaikuttavista molekyyli- ja solutason mekanismeista tulisi yhdistää todellisen elämän potilaisiin ja heidän syöpiinsä hyödyntämällä translationaalista lähestymistä. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida tiivisliitosproteiini klaudiinien, androgeenireseptorin, mineralokortikoidireseptorin, glukokortikoidireseptori β:n sekä tyypin I kollageenin metaboliassa syntyvien merkkiaineiden soveltuvuutta uusiksi ennusteellisiksi merkkiaineiksi varhaisen rintasyövän biologisissa alaryhmissä. Tulosten perusteella vaikuttaa siltä, että voimakkaasti solulimassa ilmenevä klaudiini 3 on yhteydessä huonompaan rintasyövän ennusteeseen kolmoisnegatiivisessa alaryhmässä. Lisäksi tyypin I kollageenin metaboliassa syntyvän merkkiaineen ICTP:n kohonnut määrä ennen rintasyöpäleikkausta otetuista seeruminäytteistä mitattuna on yhteydessä parempaan ennusteeseen varhaisen rintasyövän B-luminaalisessa (HER2-negatiivisessa) ja kolmoisnegatiivisessa alaryhmässä. Vahvasti solulimassa ilmenevä mineralokortikoidireseptori on yhteydessä huonompaan ennusteeseen rintasyövän paikallisuusiutumien suhteen hormonireseptoripositiivisten, HER2-negatiivisten rintasyöpien alaryhmässä. Tutkimus arvioi myös potilaan gynekologisen historian, erityisesti synnytysten lukumäärän, käytettävyyttä ennusteellisena tekijänä varhaisen rintasyövän eri alaryhmissä. Havaitsimme, että korkea synnytysten lukumäärä on yhteydessä huonompaan rintasyövän ennusteeseen B-luminaalisen (HER2-negatiivisen) rintasyövän alaryhmässä. Lopuksi tutkimus esittelee varhaisen rintasyövän viiden eri biologisen alaryhmän pitkäaikaisennusteen perustuen todellisen elämän potilastietoihin niiden potilaiden osalta, jotka on hoidettu suomalaisessa yliopistosairaalassa. Tutkimuksessa todettiin, että rintasyöpäspesifinen 10-vuotisennuste oli 91,4 %. Silti ero parhaan (A-luminaalinen, 97,9 %) ja huonoimman (B-luminaalinen HER2-positiivinen, 80,6 %) pitkäaikaisennusteen ryhmissä oli merkittävä.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Jääskeläinen, A., Soini, Y., Jukkola-Vuorinen, A., Auvinen, P., Haapasaari, K.-M., & Karihtala, P. (2018). High-level cytoplasmic claudin 3 expression is an independent predictor of poor survival in triple-negative breast cancer. BMC Cancer, 18(1), 223. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4141-z

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Jääskeläinen, A., Jukkola, A., Risteli, J., Haapasaari, K.-M., & Karihtala, P. (2019). Elevated preoperative serum levels of collagen I carboxyterminal telopeptide predict better outcome in early-stage luminal-B-like (HER2-negative) and triple-negative subtypes of breast cancer. Tumor Biology, 41(5), 101042831984708. https://doi.org/10.1177/1010428319847081

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Jääskeläinen, A., Jukkola, A., Haapasaari, K.-M., Auvinen, P., Soini, Y., & Karihtala, P. (2019). Cytoplasmic mineralocorticoid receptor expression predicts dismal local relapse-free survival in non-triple-negative breast cancer. Anticancer Research, 39(11), 5879–5890. https://doi.org/10.21873/anticanres.13792

4. Jääskeläinen, A., Roininen, N., Karihtala, P., & Jukkola, A. (2020). High parity predicts poor outcomes in patients with luminal B-like (HER2 negative) early breast cancer: A prospective Finnish single-center study. Frontiers in Oncology, 10, 1470. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01470

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version