Abstract

At high altitudes, chronic hypoxia challenges fetal growth leading to decreased birth weight which increases the perinatal mortality and morbidity and predisposes to cardiovascular and metabolic diseases later in life. On the other hand, also fetal macrosomia increases the risk for metabolic dysfunctions. Major causes of fetal macrosomia are gestational diabetes mellitus (GDM) and maternal overweight. GDM is a global problem affecting up to 30% of pregnancies and increasing morbidity of mothers and offspring.

In cellular level, hypoxia response is mediated by hypoxia-inducible factor (HIF), a heterodimeric transcription factor regulating the transcription of over 300 genes targeting e.g., energy metabolism and erythropoiesis. In an oxygenated environment, HIF prolyl 4-hydroxylases (HIF-P4Hs) target the HIFα subunit to proteasomal degradation. HIF-P4H inhibitors, recently approved for treatment of renal anemia, activate the HIF response. Anemic patients treated with HIF-P4H inhibitors exhibit improved cardiometabolic health. Furthermore, preclinical mouse models show improved glucose tolerance, reduced insulin resistance (IR) and protection against metabolic syndrome with HIF-P4H inhibition. Hemoglobin (Hb) is the most important transporter of oxygen in the body. Low-end normal Hb levels have been shown to act as a surrogate marker for activation of HIF response and to associate with better metabolic health.

Here we unraveled the effects of environmental hypoxia (15% O₂) on pregnant dams’ glucose and lipid metabolism in mice and found that improved glucose tolerance, decreased IR and a lower amount of white adipose tissue led to decreased embryo weight. Next, we examined whether 15% O₂ could protect obese mice from the development of GDM. We discovered clear improvement of maternal metabolism by hypoxia but detrimental effects on the feto-placental unit. When assessing the association of the 1^st trimester Hb levels with GDM risk in a Finnish multicenter case-control study for GDM (FinnGeDi), we found that the low-end normal Hb levels decreased the risk for GDM without an adverse effect on fetal outcome.

The results of this thesis shed light on maternal gestational metabolism in a hypoxic environment, identify risk factors for GDM in the Finnish population and provide information for the development of novel treatment options for GDM.

Tiivistelmä

Kudosten hapenpuute eli hypoksia vaikeuttaa sikiönkehitystä erityisesti vuoristoalueilla, joissa hapen määrä on alentunut, johtaen alentuneeseen syntymäpainoon. Tämä lisää akuutisti kuolleisuutta ja sairastavuutta sekä altistaa metabolisille ongelmille ja sydän- ja verisuonisairauksille. Toisaalta myös sikiön liikakasvu lisää aineenvaihdunnan ongelmien riskiä. Merkittäviä syitä sikiön liikakasvun taustalla ovat raskausdiabetes (GDM) sekä äidin ylipaino. GDM on globaali ongelma, vaikuttaen jopa 30 %:in raskauksista lisäten äitien ja lasten sairastuvuutta.

Hapenpuute johtaa hypoksiavasteen aktivaatioon. Tätä välittää hypoksiassa indusoituva tekijä (HIF), joka säätelee esimerkiksi energia-aineenvaihduntaa ja punasolujen kypsymistä yli 300 geenin välityksellä. HIF on transkriptiotekijä, joka koostuu kahdesta alayksiköstä: HIFβ:sta sekä happipitoisessa ympäristössä HIF prolyyli-4-hydroksylaasien (HIF-P4H) avulla hajotukseen ohjattavasta HIFα:sta. HIF-P4H estäjät aktivoivat HIF-vasteen ja niitä käytetään munuaisperäisen anemian hoitoon. HIF-P4H estäjillä hoidetuilla anemiapotilailla on havaittu parantunut kardiometabolinen terveys ja hiirikokeissa vastaavasti parantunut sokerinsieto, vähentynyt insuliiniresistenssi (IR) sekä suoja metaboliselta oireyhtymältä. Elimistön tärkein hapenkuljettaja on hemoglobiini (Hb). Väestön normaalivaihtelun sisällä matalan Hb:n on osoitettu välittävän matala-asteista HIF-vastetta ja liittyvän parantuneeseen metaboliseen terveyteen.

Ensimmäisessä osatyössä selvitettiin ympäristön hypoksian vaikutusta raskaana olevan emon energia-aineenvaihduntaan hiirillä, ja havaittiin parantuneen sokerinsiedon, vähentyneen IR:n sekä pienentyneen rasvakudoksen määrän johtavan alentuneeseen syntymäpainoon. Toisessa osatyössä selvitettiin, voisiko ympäristön hypoksia suojata ylipainoisia hiiriä GDM:lta. Siinä havaittiin emon sokeriaineenvaihdunnan selkeä paraneminen, mutta poikasten kasvu häiriintyi. Toisaalta kolmannessa osatyössä äidin alkuraskauden matalampien Hb-tasojen havaittiin pienentävän GDM:n riskiä vaikuttamatta sikiön kasvuun suomalaisessa raskausdiabeteksen tapaus-verrokkitutkimuksessa.

Tämän työn tulokset valottavat raskaudenaikaista aineenvaihduntaa hypoksisissa olosuhteissa sekä tarjoavat uutta tietoa GDM:lle altistavista tekijöistä suomalaisessa väestössä ja mahdollisista uusista hoitomenetelmistä.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Määttä, J., Sissala, N., Dimova, E. Y., Serpi, R., Moore, L. G., & Koivunen, P. (2018). Hypoxia causes reductions in birth weight by altering maternal glucose and lipid metabolism. Scientific Reports, 8(1), 13583. https://doi.org/10.1038/s41598-018-31908-2

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Sissala, N., Myllymäki, E., Mohr, F., Halmetoja, R., Kuvaja, P., Dimova, E. Y., & Koivunen, P. (2022). Hypoxia ameliorates maternal diet-induced insulin resistance during pregnancy while having a detrimental effect on the placenta. Physiological Reports. Manuscript in preparation. https://doi.org/10.14814/phy2.15302

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Sissala, N., Mustaniemi, S., Kajantie, E., Vääräsmäki, M., & Koivunen, P. (2022). Higher hemoglobin levels are an independent risk factor for gestational diabetes. Scientific Reports, 12(1), 1686. https://doi.org/10.1038/s41598-022-05801-y

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version