Abstract

Millions of women globally use combined oral contraceptives (COCs) for contraception and the treatment of various conditions. As women may use these preparations for decades, it is essential that they are provided with products that are both effective and safe with minimal side effects. Traditional ethinylestradiol (EE)-based COCs are known to affect metabolism, inflammation, hepatic protein synthesis, and blood coagulation. COCs containing natural estrogens have recently been introduced to the market, offering an interesting new alternative to EE-based COCs.

The present studies aimed to investigate the differences of EE- and estradiol valerate (EV)-based COCs in the serum proteome, inflammation, lipids, and ovarian and adrenal hormones. The studies were based on a randomized, controlled, multicenter clinical trial, SYLVI. Altogether, 59 healthy young women were randomized to use either EE+dienogest (DNG) (n=20), EV+DNG (n=20), or DNG only (n=19) continuously for 9 weeks. Fasting serum samples were collected at baseline and the fifth and ninth weeks. We performed an untargeted proteomic analysis and analyzed changes in the inflammatory markers high-sensitivity CRP and pentraxin 3, lipid measurements, gonadotropins, ovarian and adrenal steroids, anti-Müllerian hormone, sex hormone-binding globulin (SHBG), and corticosteroid-binding globulin (CBG).

Our results showed that the number of affected proteins in the circulation during EE+DNG use was multifold compared with the natural estrogen-based EV+DNG and DNG-only preparations. The pathways most affected during EE+DNG use were the complement pathway, acute phase signaling response, metabolism-related pathways, and coagulation system. A natural-estrogen-based COC also had significantly milder effects on low-grade inflammation, lipid profile, gonadotropins, androgens, cortisol, and binding protein (SHBG, CBG) synthesis compared with the synthetic EE+DNG preparation.

This thesis highlights the neutral effects of natural estrogen in a COC compared with the synthetic and highly potent EE. To date, the choice of COC is based mainly on the properties of progestin components. However, emerging data, suggesting the milder metabolic impact of natural estrogens, promote the consideration of estrogen when prescribing COCs. The results encourage further research and development of natural-estrogen-based COCs.

Tiivistelmä

Miljoonat naiset käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmisteita sekä raskauden ehkäisyyn että erilaisten gynekologisten oireiden hoitoon usein jopa vuosikymmenten ajan. Näin ollen on tärkeää kehittää tehokkaita ja turvallisia valmisteita, joilla on mahdollisimman vähän sivuvaikutuksia. Perinteisesti yhdistelmäehkäisyvalmisteet ovat sisältäneet etinyyliestradiolia (EE), jonka on todettu heikentävän muun muassa rasva-aineenvaihduntaa ja korostavan matala-asteista tulehdusta. Hiljattain kehitetyt, luonnollisempia estrogeeneja sisältävät valmisteet tarjoavat uuden, mielenkiintoisen vaihtoehdon aiemmille yhdistelmille.

Väitöskirjan pohjana on satunnaistettu ja kontrolloitu kliininen lääketutkimus SYLVI. 59 naista käyttivät 9 viikkoa yhtäjaksoisesti yhtä seuraavista valmisteista: EE+dienogesti (DNG, n=20), estradiolivaleraatti (EV)+DNG (n=20) tai pelkkä DNG (n=19). Paastoverinäytteet otettiin ennen valmisteen käyttöä sekä viidennellä ja yhdeksännellä käyttöviikolla. Valmisteiden vaikutuksia selvitettiin kohdentamattomalla proteomiikka-analyysillä sekä mittaamalla tulehdusmerkkiaineita ja rasva-arvoja. Hormonisäätelymuutoksia selvitettiin mittaamalla munasarjojen ja lisämunuaiskuoren steroidihormoneja, gonadotropiinit, anti-Müller-hormoni, sukupuolihormoneja sitova proteiini (SHBG) ja kortikosteroideja sitova proteiini (CBG).

Tutkimusjakson aikana EE-pohjaisen valmisteen muuttamien proteiinien määrä oli moninkertainen verrattuna estradiolipohjaiseen valmisteeseen ja pelkkään progestiiniin. Nämä muuttuneet proteiinit liittyivät komplementtijärjestelmään, akuutin faasin signalointiin, aineenvaihdunnan säätelyyn sekä veren hyytymistekijöihin. Luonnollisemmalla estradiolipohjaisella yhdistelmällä oli lievemmät vaikutukset myös matala-asteiseen tulehdukseen, rasva-arvoihin, gonadotropiineihin sekä steroidihormoneihin ja näiden kuljettajaproteiineihin (SHBG, CBG) verrattuna synteettiseen EE-yhdistelmään.

Tämä väitöskirjatutkimus korostaa luonnolliseen estrogeeniin pohjautuvan yhdistelmäehkäisyn neutraalimpia kokonaisvaikutuksia synteettiseen ja hyvin tehokkaaseen EE:iin verrattuna. Tähän saakka yhdistelmäehkäisyvalmisteen valinta on perustunut lähinnä eri progestiinien ominaisuuksiin, mutta karttuvan tiedon valossa myös estrogeenikomponentti tulisi huomioida. Tutkimustulokset kannustavat tutkimaan ja kehittämään luonnollista estrogeenia sisältäviä valmisteita.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Kangasniemi, M. H., Arffman, R. K., Joenväärä, S., Haverinen, A., Luiro, K., Tohmola, T., Renkonen, R., Heikinheimo, O., Tapanainen, J. S., Piltonen, T. T. (in press). Ethinylestradiol in combined hormonal contraceptive has a broader effect on serum proteome compared with estradiol valerate: A randomized trial. Human Reproduction.

2. Kangasniemi, M. H., Haverinen, A., Luiro, K., Hiltunen, J. K., Komsi, E. K., Arffman, R. K., Heikinheimo, O., Tapanainen, J. S., & Piltonen, T. T. (2020). Estradiol valerate in COC has more favorable inflammatory profile than synthetic ethinyl estradiol: A randomized trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 105(7), e2483–e2490. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa186

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Haverinen, A., Luiro, K., Kangasniemi, M. H., Piltonen, T. T., Hustad, S., Heikinheimo, O., & Tapanainen, J. S. (2022). Estradiol valerate vs ethinylestradiol in combined oral contraceptives: Effects on the pituitary-ovarian axis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 107(7), e3008–e3017. https://doi.org/10.1210/clinem/dgac150

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

4. Kangasniemi, M. H., Arffman, R. K., Haverinen, A., Luiro, K., Hustad, S., Heikinheimo, O., Tapanainen, J. S., & Piltonen, T. T. (2022). Effects of estradiol- and ethinylestradiol-based contraceptives on adrenal steroids: A randomized trial. Contraception. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.contraception.2022.08.009

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version