University of Oulu

Role of xenobiotic-sensing nuclear receptor PXR in lipid, cholesterol, and bone metabolism

Saved in:
Author: Abdelfattah, Heba Nabil1,2,3,4
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
3Medical Research Center Oulu
4University of Oulu, Biocenter Oulu
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 2.2 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526234991
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2022
Publish Date: 2022-12-02
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Programme Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium F202 of the Faculty of Medicine (Aapistie 5 B), on 9 December 2022, at 12 noon
Tutor: Professor Jukka Hakkola
Professor Janne Hukkanen
Reviewer: Professor Vesa Olkkonen
Professor Risto Juvonen
Opponent: Professor Oliver Burk
Description:

Abstract

The pregnane X receptor (PXR), a xenobiotic-sensing nuclear receptor, is a key regulator of drug and xenobiotic metabolism. Additionally, PXR regulates hepatic glucose, lipid, cholesterol, and bile acid metabolism, and inflammation. However, the mechanisms and consequences are still poorly understood.

I investigated the role of PXR in the regulation of lipid metabolism and bone homeostasis. Specifically, I studied the effect of the two different PXR activators, atorvastatin and pregnenolone 16α-carbonitrile (PCN), on the hepatic transcriptome in mice. Furthermore, I studied the roles of PXR and oxysterols on reverse cholesterol transport. I also studied the role of PXR in human osteoblasts cells.

This study demonstrated that atorvastatin (the most prescribed hypocholesterolemic drug in humans) regulates hepatic cholesterol and lipid synthesis PXR-dependently, but the response is distinct from PCN. Unlike PCN, atorvastatin does not induce liver steatosis. Neither PCN nor atorvastatin had a harmful effect on glucose tolerance in the high-fat diet-fed mice.

In healthy volunteers treated with rifampicin, the plasma 4β-hydroxycholesterol (4βHC) was elevated compared to placebo. 4βHC is an agonist of the liver X receptor (LXR), a major regulator of lipid metabolism. In vitro studies revealed that incubation of macrophages with 4βHC represses cholesterol influx and induces efflux in macrophages.

Furthermore, rifampicin increased alkaline phosphatase (ALP) plasma levels, particularly the bone specific-ALP. In vitro studies demonstrated that this is most likely via the direct effect of rifampicin in osteocytes. However, the role of PXR in this process remains unclear.

Altogether, the results presented in this thesis reveal novel roles of PXR in the regulation of cholesterol and lipid metabolism. PXR mediates the atorvastatin effect on the hepatic transcriptome, particularly on the hepatic cholesterol metabolism. Moreover, through the 4βHC-LXR axis, PXR could be a novel link between hepatic xenobiotic exposure and the regulation of cholesterol transport in peripheral tissues.

see all

Tiivistelmä

Pregnaani X-reseptori (PXR) on ksenobiooteja aistiva tumareseptori, ja se on keskeinen lääke- ja vierasainemetabolian säätelijä. Tämän lisäksi PXR säätelee maksan glukoosi-, lipidi-, kolesteroli-, ja sappihappometaboliaa ja tulehdusta. Näiden säätelytoimintojen mekanismit ja seuraukset ymmärretään kuitenkin edelleen puutteellisesti.

Tutkimuksessani selvitin PXR välitteisen säätelyn merkitystä lipidiaineenvaihdunnalle ja luun homeostaasille. Tarkemmin ottaen tutkin kahden erilaisen PXR-aktivaattorin, atorvastatiinin ja pregnenoloni-16α-karbonitriilin (PCN) vaikutuksia maksan transkriptomiin, PXR:n ja oksisterolien osallisuutta käänteiseen kolesterolin kuljetukseen, sekä PXR:n toimintaa ihmisen osteoblastisoluissa.

Tämä tutkimus osoitti, että atorvastatiini (eniten ihmisillä käytetty kolesterolia alentava lääke) säätelee maksan kolesteroli- ja lipidisynteesiä PXR-välitteisesti, mutta vaste poikkeaa PCN:n aiheuttamasta vasteesta. PCN:stä poiketen atorvastatiini ei aiheuta maksan rasvoittumista. PCN:llä ja atorvastatiinilla ei kummallakaan ollut haitallisia vaikutuksia glukoosin sietoon hiirillä, joita oli ruokittu paljon rasvaa sisältävällä ruokavaliolla.

Rifampisiinin annostelu terveille vapaaehtoisille nosti plasman 4β-hydroksikolesterolia (4βHC) verrattuna plaseboon. 4βHC on keskeisen lipidimetabolian säätelijän, maksan X-reseptorin (LXR) agonisti. In vitro -tutkimukset osoittivat, että makrofagien inkubointi 4βHC:n kanssa vähensi kolesterolin influksia ja lisäsi sen effluksia makrofageissa.

Rifampisiini myös lisäsi alkalisen fosfataasin (AFOS) plasmapitoisuutta erityisesti luuspesifisen AFOS:n osalta. In vitro -tutkimukset osoittivat tämän todennäköisesti johtuvan rifampisiinin suorista vaikutuksista osteosyytteihin. PXR:n rooli tässä prosessissa jäi kuitenkin avoimeksi.

Kokonaisuutena tämän väitöskirjatutkimuksen tulokset paljastivat uusia mekanismeja, joilla PXR säätelee kolesteroli- ja lipidiaineenvaihduntaa. PXR välittää atorvastatiinin vaikutuksen maksan transkriptomiin, ja aivan erityisesti kolesterolimetabolian osalta. Lisäksi PXR voi olla uusi tekijä, joka yhdistää maksan ksenobioottialtistuksen kolesterolin perifeerisissä kudoksissa tapahtuvan kuljetuksen säätelyyn 4βHC-LXR-akselin välittämänä.

see all

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

  1. Nabil, H., Elkhwanky, M.-S., & Hakkola, J., (2022). Atorvastatin regulates hepatic transcriptome PXR-dependently but distinct from pregnenolone 16α-carbonitrile and does not induce PXR-mediated liver steatosis. Manuscript in preparation.

  2. Salonurmi, T., Nabil, H., Ronkainen, J., Hyötyläinen, T., Hautajärvi, H., Savolainen, M. J., Tolonen, A., Orešič, M., Känsäkoski, P., Rysä, J., Hakkola, J., & Hukkanen, J. (2020). 4β-hydroxycholesterol signals from the liver to regulate peripheral cholesterol transporters. Frontiers in Pharmacology, 11, 361. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00361

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

  3. Nabil, H., Kummu, O., Lehenkari, P., Rysä, J., Risteli, J., Hakkola, J., & Hukkanen, J. (2022). Rifampicin induces the bone form of alkaline phosphatase in humans. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 130(S1), 81–94. https://doi.org/10.1111/bcpt.13586

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-3499-1
ISBN Print: 978-952-62-3498-4
Issue: 1700
Type of Publication: G5 Doctoral dissertation (articles)
Field of Science: 3111 Biomedicine
Subjects:
ALP
PCN
PXR
Funding: I acknowledge the generous financial support from the Academy of Finland, Biocenter Oulu, European Union’s Horizon 2020 Research and Innovation Programme, and the Finnish Foundation for Cardiovascular Research (Sydäntutkimussäätiö).
Copyright information: © University of Oulu, 2022. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.