University of Oulu

Toll-like receptors 2 and 4 in colorectal cancer

Saved in:
Author: Paarnio, Karoliina1,2,3,4
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
3Medical Research Center Oulu
4Oulu University Hospital
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 2.2 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:isbn:9789526235202
Language: English
Published: Oulu : University of Oulu, 2022
Publish Date: 2022-12-02
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic Dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Programme Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 1 of Oulu University Hospital (Kajaanintie 50), on 9 December 2022, at 12 noon
Tutor: Professor Jyrki Mäkelä
Professor Tuomo Karttunen
Reviewer: Docent Arto Rantala
Docent Jari Sundström
Opponent: Docent Marja Hyöty
Description:

Abstract

Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer worldwide, and its incidence is increasing. Inflammation associates with the pathogenesis of cancer by several mechanisms. Toll-like receptors (TLRs) mediate and regulate the inflammatory response and their role in cancer progression has been established in many cancers.

This study aimed to clarify the roles of TLR2 and TLR4 and their significance in the development, progression, and prognosis of CRC in relation to inflammation in a series of 149 CRC patients operated in Oulu University Hospital (2006–2010).

We characterized the tissue expression in CRC tumors and serum levels of TLR2 and TLR4, and the associations of expression patterns with tumor features and the prognosis of cancer. We found downregulation of TLR4 and upregulation of TLR2 in CRC, and low expression of TLR4 in the invasive front of the tumor predicted poor prognosis and metastatic disease. Serum TLR2 levels were inversely associated with systemic inflammation in patients with CRC, and our findings suggested that serum TLR2 levels might depend more on normal colorectal mucosa contributions than on tumor tissue. Also, the mean serum TLR4 levels were lower in patients than in controls.

We also found that tumor necrosis in CRC associated with low TLR4 expression in carcinoma epithelium, and low TLR4 expression associated with systemic inflammation. Tumoral TLR2 expression did not correlate with necrosis from systemic inflammation, but low expression of TLR2 in normal mucosa was linked to indicators of systemic inflammation, supporting the concept that the normal colon mucosa may contribute to the regulation of systemic inflammation.

In conclusion, TLR2 and TLR4 showed divergent roles in CRC. TLR2 was upregulated and TLR4 downregulated in CRC. Downregulation of TLR4 was related to tumoral necrosis and adverse prognosis. High normal mucosa TLR2 expression associated with high serum TLR2 concentration and signs of lower systemic inflammation.

see all

Tiivistelmä

Paksu- ja peräsuolisyöpä on maailmanlaajuisesti kolmanneksi yleisin syöpä ja sen ilmaantuvuus on kasvussa. Tulehdus vaikuttaa syövän syntyyn ja kehitykseen useilla mekanismeilla. Kohonnut elimistön tulehdusvaste liittyy huonoon ennusteeseen, mutta paikallinen tulehdus kasvaimen leviämisvyöhykkeessä on yhdistetty parempaan selviytymiseen. Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) välittävät ja säätelevät tulehdusvastetta, ja niiden merkitys syövän etenemisessä on osoitettu monessa syövässä.

Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää TLR2:n ja TLR4:n rooleja ja merkitystä tulehduksen kannalta paksu- ja peräsuolisyövän kehittymisessä, etenemisessä ja ennusteessa 149:n Oulun yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2006–2010 leikatun potilaan aineistossa.

Määritimme TLR2:n ja TLR4:n ilmentymistasot syöpäkasvaimissa ja niiden seerumitasot sekä näiden yhteyksiä kasvaimen ominaisuuksiin ja syövän ennusteeseen. TLR4:n ilmentyminen oli vähentynyt ja TLR2:n lisääntynyt kasvaimissa, ja matala TLR4:n ilmentyminen kasvaimen leviämisvyöhykkeessä liittyi huonompaan ennusteeseen ja etäpesäkkeiseen tautiin. TLR2:n seerumitasot korreloivat käänteisesti elimistön tulehdusvasteeseen syöpäpotilailla, ja löydöksemme viittaa siihen, että TLR2:n seerumipitoisuuteen myötävaikuttaa enemmän normaalin paksusuolen limakalvo kuin kasvainkudos. TLR4:n seerumitasot olivat matalammat potilailla verrattuna verrokkeihin.

Myös kasvaimen kuolio liittyi matalaan TLR4:n ilmentymiseen kasvaimessa, mikä puolestaan oli yhteydessä elimistön tulehdukseen. Kasvaimen TLR2 ilmentyminen ei liittynyt kasvaimen kuolioon tai tulehdukseen, mutta matala TLR2:n ilmentyminen normaalilla limakalvolla liittyi elimistön tulehdusta kuvaaviin muuttujiin, mikä tukee ajatusta normaalin limakalvon vaikutuksesta elimistön tulehduksen säätelyssä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että TLR2:n ja TLR4:n roolit paksu- ja peräsuolisyövässä ovat erilaiset: TLR2:n ilmentyminen lisääntyy ja TLR4:n vähenee. TLR4:n ilmentymisen väheneminen liittyy kasvaimen kuolioon ja huonompaan ennusteeseen. Normaalin limakalvon korkea TLR2:n ilmentyminen on yhteydessä korkeaan seerumin TLR2-tasoon ja merkkeihin matalasta elimistön tulehdusasteesta.

see all

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

  1. Paarnio, K., Väyrynen, S., Klintrup, K., Ohtonen, P., Mäkinen, M. J., Mäkelä, J., & Karttunen, T. J. (2017). Divergent expression of bacterial wall sensing Toll-like receptors 2 and 4 in colorectal cancer. World Journal of Gastroenterology, 23(26), 4831–4838. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i26.4831

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

  2. Paarnio, K., Tuomisto, A., Väyrynen, S. A., Väyrynen, J. P., Klintrup, K., Ohtonen, P., Mäkinen, M. J., Mäkelä, J., & Karttunen, T. J. (2019). Serum TLR2 and TLR4 levels in colorectal cancer and their association with systemic inflammatory markers, tumor characteristics, and disease outcome. APMIS, 127(8), 561–569. https://doi.org/10.1111/apm.12971

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

  3. Paarnio, K., Väyrynen, J. P., Väyrynen, S. A., Kantola, T., Karhu, T., Tervahartiala, T., Klintrup, K., Sorsa, T., Salo, T., Mäkelä, J., & Karttunen, T. J. (in press). TLR2 and TLR4 in colorectal cancer: relationship to tumor necrosis and markers of systemic inflammation. Neoplasma.

see all

Series: Acta Universitatis Ouluensis. D, Medica
ISSN: 0355-3221
ISSN-E: 1796-2234
ISSN-L: 0355-3221
ISBN: 978-952-62-3520-2
ISBN Print: 978-952-62-3519-6
Issue: 1702
Type of Publication: G5 Doctoral dissertation (articles)
Field of Science: 3122 Cancers
Subjects:
Copyright information: © University of Oulu, 2022. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.