Abstract

Assisted reproductive technology (ART) is the most efficient way of helping couples suffering from infertility. In the past years, the use of frozen embryo transfer (FET) has been on the rise, and even freeze all cycles have been advocated. FET enables fertility sparing and allows time for preimplantation genetic testing. Most importantly, embryo freezing enables the use of elective single embryo transfer, which reduces the prevalence of multiple gestations, thus improving the perinatal health of ART offspring. The risks of preterm birth, low birth weight and small-for-gestational-age are reduced for FET singletons compared to fresh embryo transfer (ET). However, FET singletons have a higher mean birth weight and an increased risk of large-for-gestational-age (LGA) compared to fresh ET and natural conception (NC).

The aim of these studies was to examine the growth and health of FET singletons until early adulthood. In the study based on a large Nordic population-based cohort, the birth weights of FET compared to fresh ET were significantly higher starting from gestational week 33 for boys and 34 for girls. The risk of LGA was almost twofold for FET compared to fresh ET and 1.3-fold for FET compared to NC. In the regional Finnish cohort, no growth differences were found until 5 years of age between term-born FET, fresh ET, and NC singletons.

In the Finnish register-based cohort, no significant differences were found between FET girls, fresh ET and NC concerning height, weight, or BMI nor between FET boys and fresh ET concerning height between ages 7 and 18. However, boys born after FET were taller compared to NC and heavier with a higher BMI and an increased risk of overweight compared to fresh ET and NC in the teen years. Compared to NC, FET was associated with slightly or moderately increased risks of diagnoses in several main diagnosis chapters, as well as a slightly, but significantly increased need for hospital care. However, no differences in morbidity were found between FET and fresh ET.

In conclusion, the results of these studies provide further evidence of the safety and feasibility of the use of FET compared to fresh ET. However, the increased risk of overweight among FET boys warrants further research.

Tiivistelmä

Koeputkihedelmöityshoito on tehokkain tapa auttaa lapsettomuudesta kärsiviä pareja. Viime vuosina pakastetun alkion siirtojen (PAS) määrä on lisääntynyt voimakkaasti. PAS mahdollistaa hedelmällisyyden säilyttämisen ja antaa aikaa alkiodiagnostiikan käyttöön. Ennen kaikkea PAS mahdollistaa elektiiviset yhden alkion siirrot, mikä vähentää monisikiöisiä raskauksia ja parantaa näin lasten syntymäterveyttä. Yksisikiöisistä PAS-raskauksista syntyneillä lapsilla on alentunut riski ennenaikaisuuteen, pieneen syntymäpainoon ja raskauden kestoon suhteutettuun pienikokoisuuteen verrattuna tuorealkionsiirrosta syntyneisiin lapsiin. Heillä on kuitenkin suurempi keskimääräinen syntymäpaino ja kohonnut riski raskauden kestoon suhteutettuun suurikokoisuuteen.

Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia PAS-lasten kasvua ja terveyttä aikuisikään saakka. Pohjoismaisessa väestötason kohortissa todettiin, että PAS-poikien syntymäpainot olivat merkitsevästi korkeammat raskausviikosta 33 alkaen ja PAS-tyttöjen viikosta 34 alkaen verrattuna tuorealkionsiirtolapsiin. PAS-lasten riski raskauden kestoon suhteutettuun suurikokoisuuteen oli lähes kaksinkertainen verrattuna tuorealkionsiirtolapsiin ja 1,3-kertainen verrattuna luonnollisesti alkunsa saaneisiin lapsiin. Alueellisessa kohortissa kasvueroja ei todettu viiteen ikävuoteen mennessä täysiaikaisina syntyneiden PAS-, tuorealkionsiirto- ja luonnollisesti alkunsa saaneiden lasten välillä.

Suomalaisiin rekistereihin pohjautuvissa tutkimuksissa tyttöjen osalta kasvueroja ei todettu painossa, pituudessa tai painoindeksissä 7 ja 18 ikävuoden välillä. PAS- ja tuorealkionsiirtopoikien pituudessa ei todettu eroja, mutta PAS-pojat olivat pidempiä verrattuna luonnollisesti alkunsa saaneisiin poikiin, ja he olivat painavampia sekä heidän riskinsä ylipainoon oli koholla murrosiässä verrattuna tuorealkionsiirrosta syntyneisiin ja luonnollisesti alkunsa saaneisiin poikiin. Verrattuna luonnollisesti alkunsa saaneisiin lapsiin, PAS-lapsilla todettiin hieman suurentunut sairastavuus useissa diagnoosikategorioissa ja hieman suurentunut riski sairaalahoidon tarpeeseen. PAS- ja tuorealkionsiirtolasten välillä ei todettu sairastavuuseroja.

Nämä tutkimustulokset tuovat lisätietoa PAS-hoitojen turvallisuudesta ja käyttökelpoisuudesta verrattuna tuorealkionsiirtoon. Löydös PAS-poikien ylipainoriskistä antaa aihetta lisätutkimuksille tulevaisuudessa.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Terho, A. M., Pelkonen, S., Opdahl, S., Romundstad, L. B., Bergh, C., Wennerholm, U. B., Henningsen, A. A., Pinborg, A., Gissler, M., & Tiitinen, A. (2021). High birth weight and large-for-gestational-age in singletons born after frozen compared to fresh embryo transfer, by gestational week: A Nordic register study from the CoNARTaS group. Human Reproduction, 36(4), 1083–1092. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa304

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Terho, A. M., Pelkonen, S., Toikkanen, R., Koivurova, S., Salo, J., Nuojua-Huttunen, S., Pokka, T., Gissler, M., Tiitinen, A., & Martikainen, H. (2021). Childhood growth of term singletons born after frozen compared with fresh embryo transfer. Reproductive BioMedicine Online, 43(4), 719–726. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2021.08.002

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Terho, A. M., Tiitinen, A., Salo, J., Martikainen, H., Gissler, M., & Pelkonen, S. (2023). Growth of singletons born after frozen embryo transfer until early adulthood: a Finnish register study. Manuscript in preparation.

4. Terho, A. M., Tiitinen, A., Martikainen, H., Gissler, M., & Pelkonen, S. (2022). Health of singletons born after frozen embryo transfer until early adulthood: a Finnish register study. Human Reproduction, 37(12), 2899–2907. https://doi.org/10.1093/humrep/deac211