Abstract

Ophthalmological manifestations are common in mitochondrial diseases. All parts of the eye can be affected, and symptoms can appear at any age making diagnostics challenging. The aims of this thesis were to study a prevalence of a genetically defined Leber hereditary optic neuropathy (LHON) in Northern Finland among adult and child populations and to identify novel genetic aetiologies and risk factors for ophthalmological manifestations of childhood-onset mitochondrial diseases.

The study population comprised two retrospective patient cohorts: 42 adult patients with aetiologically undefined bilateral optic atrophy, and 355 children with at least one of five common mitochondrial ocular symptoms: optic neuropathy, retinal degeneration, nystagmus, ophthalmoplegia or ptosis. Only children without specific syndromes or genetically verified diseases were eligible (98 patients), and 38 participated in further studies on mitochondrial DNA and targeted nuclear genes. Furthermore, whole exome sequencing and studies on patient-derived tissue samples were performed to identify genetic aetiology of an infantile-onset, fatal multiorgan disease with optic neuropathy, pigmentary retinopathy, and nystagmus.

The study revealed that LHON prevalence in Northern Finland is the same as in other western countries. In all, 73% of paediatric patients (n= 257 / 355) had defined diseases or syndromes related to chromosomal alterations or known pathogenic nDNA variants. In 38 patients, the association between retinal degeneration and MT-ATP6 variants was revealed. Nystagmus, optic neuropathy and retinal degeneration were found to be possible signs of mitochondrial diseases, especially when developmental problems or a positive family history were also present. Furthermore, genetic and functional data on an early-onset progressive encephalomyopathy with ocular defects suggested a phenotype associated with DHX16 variant.

This thesis highlights the increasing role of genetic analyses and multidisciplinary academic collaboration in disease diagnostics.

Tiivistelmä

Mitokondriotaudeissa silmäoireet voivat olla itsenäisiä tai osa monielinoireyhtymää. Mitokondriotautien diagnosointi on haastavaa, sillä oireita voi ilmetä missä tahansa silmän rakenteessa kaikissa ikäryhmissä.

Väitöskirjatyön tavoitteina oli selvittää Leberin perinnöllisen näköhermorappeuman (LHON) yleisyyttä Pohjois-Suomen aikuis- ja lapsiväestössä sekä tunnistaa uusia geneettisiä etiologioita ja riskitekijöitä lapsuusiällä ilmaantuville mitokondriotautien silmäoireille.

Näköhermorappeuman yleisyyttä selvitettiin tutkimalla kahta retrospektiivistä potilaskohorttia. Aikuiskohorttiin kuuluneella 42 potilaalla oli avoin näköhermorappeuman etiologia ja lapsikohorttiin kuuluneella 355 potilaalla oli vähintään yksi viidestä mitokondriotaudeille tyypillisistä silmäoireista: näköhermon tai verkkokalvon rappeuma, silmävärve, silmänliikuttajalihaksen halvaus tai riippuluomi.

Lapsipotilaista tutkimuskohorttiin hyväksyttiin vain ne 98 potilasta, joilla ei ollut todettu tunnettua oireyhtymää tai geneettisesti varmennettua tautia. Potilaista 38 osallistui mitokondrio DNA:n (mtDNA) sekä tiettyjen tuman geenien jatkotutkimuksiin, joissa eksomin sekvensointi (WES) ja proteiinitason tutkimukset tehtiin potilasperäisillä kudosnäytteillä. Tutkimuksen tavoitteena oli tunnistaa geneettinen syy imeväisiässä alkaneelle ja menehtymiseen johtaneelle monielintaudille, johon kuului näköhermon ja verkkokalvon rappeuma sekä silmävärve.

Tutkimuksen mukaan LHON-silmäsairauden yleisyys Pohjois-Suomessa vastaa länsimaista tasoa. Lapsikohortin potilaista 73 prosentilla (257/355) oli jokin tunnettu oireyhtymä, kromosomimuutos tai taudinkuvan aiheuttava tuman geenimuutos. Jatkotutkimuksiin osallistuneen 38 potilaan aineistossa havaittiin yhteys verkkokalvon rappeuman ja mtDNA:n ATP6-geenivarianttien välillä. Silmävärve, näköhermon ja verkkokalvon rappeuma viittaavat mitokondriotaudin mahdollisuuteen, kun ne esiintyvät yhdessä kehityshäiriön tai positiivisen sukuanamneesin kanssa. Väitöskirjatyössä havaittiin myös DHX16-variantti, jonka proteiinitason vaikutukset viittaavat sen rooliin varhain alkavan aivo-, lihas-ja silmäsairauden syntymekanismissa.

Väitöskirjatyö korostaa genetiikan kasvavaa roolia ja monitieteellisen yhteistyön tärkeyttä sairauksien diagnostiikassa.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Korkiamäki, P., Kervinen, M., Karjalainen, K., Majamaa, K., Uusimaa, J., & Remes, A. M. (2013). Prevalence of the primary LHON mutations in Northern Finland associated with bilateral optic atrophy and tobacco-alcohol amblyopia. Acta Ophthalmologica, 91(7), 630–634. https://doi.org/10.1111/j.1755-3768.2012.02506.x

2. Widgren, P., Hurme, A., Falck, A., Keski-Filppula, R., Remes, A. M., Moilanen, J., Majamaa, K., Kervinen, M., & Uusimaa, J. (2016). Genetic aetiology of ophthalmological manifestations in children—a focus on mitochondrial disease-related symptoms. Acta Ophthalmologica, 94(1), 83–91. https://doi.org/10.1111/aos.12897

3. Hautakangas, M.-R., Widgren, P., Korpelainen, P., Kangas, S., Komulainen, T., Vieira, P., Rahikkala, E., Pylkäs, K., Tuominen, H., Kokkonen, H., Miinalainen, I., Nadaf, J., Majewski, J., Hinttala, R., & Uusimaa, J. (2023). Infantile onset encephalomyopathy, retinopathy, optic atrophy, and mitochondrial DNA depletion associated with a novel pathogenic DHX16 variant. Manuscript in preparation.