Abstract

Cancer is a disease with a significant health impact: approximately 10 million cancer-related deaths occur worldwide every year. Cancer research has unraveled the diverse nature between different cancer types, patients and even within a patient or an individual tumor. Understanding the variating biology is the key in creating biomarkers to detect cancer and discover new targets for cancer drug treatment. Taking advantage of the new biomedical tools for cancer research will help to improve the efficiency and thoroughness of cancer research.

Matrix metalloproteinases (MMP) are proteolytic enzymes that degrade the components of extracellular matrix, but also participate in, for example, cell signalling by processing cytokines. Many different substrates for different MMPs have been described, but we lack a complete picture of their substrate repertoires and thus their effects in healthy tissue or pathological conditions. Here, we focus on one of the MMP family members, matrix metalloproteinase 8 (MMP8), and its role in cancer, especially in oral tongue squamous cell carcinoma (OTSCC).

The effect of MMP8 on cancer biology and usability depends on the cancer type, as evidenced by our systematic review. By utilizing Biobank Borealis, we showed that possible delays in sample logistics and processing lead to the degradation of blood samples and changes in MMP8 levels, highlighting the importance of well-documented sample handling. In vitro, MMP8 overexpression was shown to decrease the motility and increase cell-cell adhesion of OTSCC cells. Using terminal amine isotopic labeling of substrates (TAILS), we identified 36 novel, potential substrates of MMP8 including FXYD domain-containing ion transport regulator 5 (FXYD5). Cleavage of FXYD5, an anti-adhesive protein upregulated in many cancers, could explain the adhesion-supporting and thus motility-diminishing functions of MMP8 in OTSCC. In all, utilization of various cancer research tools enabled us to paint a fuller picture of “MMP8 in cancer”.

Tiivistelmä

Syöpä on merkittävien terveysvaikutusten sairaus: noin 10 miljoonaa syöpäkuolemaa tapahtuu vuosittain maailmanlaajuisesti. Syöpätutkimus on paljastanut eroja niin syöpätyyppien ja potilaiden välillä, kuin potilaiden ja yksittäisen kasvaimen sisällä. Muuntelevan syöpäbiologian ymmärtäminen auttaa meitä kehittämään biologisia merkkiaineita syövän tunnistamiseksi sekä löytämään uusia kohdemolekyylejä lääkehoidolle. Uusien biolääketieteellisten menetelmien hyödyntäminen parantaa syöpätutkimuksen tehokkuutta ja perusteellisuutta.

Matriksin metalloproteinaasit (MMP) ovat proteolyyttisiä entsyymejä, jotka pilkkovat soluväliaineen rakenneosia, mutta ne osallistuvat myös esimerkiksi solujen väliseen kommunikaatioon sytokiinejä prosessoimalla. Eri MMP:n substraatteja on tunnistettu, mutta meiltä puuttuu hyvä kokonaiskuva monen MMP:n substraattikokonaisuuksista ja siten niiden vaikutuksista terveessä kudoksessa ja sairaustiloissa. Tässä tutkimuksessa keskitymme matriksi metalloproteinaasi 8:n (MMP8) toimintaan syövässä, erityisesti kielisyövässä.

MMP8:n syöpäbiologiset vaikutukset ja käytettävyys riippuvat syöpätyypistä, kuten systemaattinen katsauksemme paljasti. Biobankki Borealista hyödyntämällä totesimme verinäytteiden mahdollisten logistiikka- ja prosessointiviiveiden vaikuttavan niiden hajoamiseen ja MMP8-tasoihin, mikä korostaa hyvin dokumentoidun näytekäsittelyn merkitystä. In vitro, MMP8:n yliekspressio vähensi kielisyöpäsolujen liikkuvuutta ja lisäsi solu-solu-adheesiota. Käyttämällä massapektometriaan pohjautuvaa TAILS-menetelmää, tunnistimme 36 uutta MMP8:n substraattia, mukaan lukien ionien siirtoa säätelevän FXYD5-proteiinin. FXYD5:n, joka yli-ilmentyy ja vähentää adheesiota useissa syövissä, pilkonta selittänee MMP8:n adheesiota lisääviä ja liikettä vähentäviä vaikutuksia kielisyövässä. Kokonaisuudessaan erilaisten syöpätutkimuksen työkalujen hyödyntäminen mahdollisti syvemmän ymmärryksen ”MMP8:n roolista syövissä”.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Juurikka, K., Butler, G. S., Salo, T., Nyberg, P., & Åström, P. (2019). The role of MMP8 in cancer: A systematic review. International Journal of Molecular Sciences, 20(18), 4506. https://doi.org/10.3390/ijms20184506

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Juurikka, K., Åström, P., Pekkala, T., Öhman, H., Sorsa, T., Tervahartiala, T., Salo, T., Lehenkari, P., & Nyberg, P. (2022). Insights into preservation of blood biomarkers in biobank samples. Biopreservation and Biobanking, 20(3), 297–301. https://doi.org/10.1089/bio.2021.0096

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

3. Åström, P., Juurikka, K., Hadler-Olsen, E. S., Svineng, G., Cervigne, N. K., Coletta, R. D., Risteli, J., Kauppila, J. H., Skarp, S., Kuttner, S., Oteiza, A., Sutinen, M., & Salo, T. (2017). The interplay of matrix metalloproteinase-8, transforming growth factor-β1 and vascular endothelial growth factor-C cooperatively contributes to the aggressiveness of oral tongue squamous cell carcinoma. British Journal of Cancer, 117(7), 1007–1016. https://doi.org/10.1038/bjc.2017.249

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

4. Juurikka, K., Dufour, A., Pehkonen, K., Mainoli, B., Campioni Rodrigues, P., Solis, N., Klein, T., Nyberg, P., Overall, C. M., Salo, T., & Åström, P. (2021). MMP8 increases tongue carcinoma cell–cell adhesion and diminishes migration via cleavage of anti-adhesive FXYD5. Oncogenesis, 10(5), 44. https://doi.org/10.1038/s41389-021-00334-x

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version