Abstract

Cardiometabolic diseases are a leading cause of morbidity and mortality worldwide. Although common risk factors are well known, there has been no success in changing the growing trend in these diseases. An earlier detection of underlying harmful changes in the body, as well as a deeper understanding of the biological changes related to these diseases, could help in the early prevention and development of novel treatment strategies.

Different omics technologies combined with a large population and clinical cohorts allow for a more detailed exploration of the biological changes related to various diseases. In the current thesis, these methodologies were first utilised to explore the metabolic changes associated with incident stroke and its subtypes. The first study identified 10 metabolic measures associated with incident strokes. Second, metabolomic data, together with clinical variables, were used to investigate the metabolic characteristics of mortality risk among coronary angiography patients. Furthermore, the predictive properties of metabolic measures in mortality risk prediction were assessed. The second study demonstrated that metabolic changes associated with all-cause mortality were present also when controlling for important clinical variables. The metabolic measures slightly improved discrimination at the cost of calibration compared to clinical variables when assessing the utility of these measures in the prediction of all-cause mortality. Third, the potential role of circulating inflammatory cytokines as mediators in the pathway from increased adiposity measured by body mass index to relevant disease outcomes was assessed. The third study identified three cytokines driven by body mass index. Only weak associations were seen when further assessing the causal role of the identified cytokines in different inflammatory-related diseases.

In conclusion, this thesis illustrates the utility of the application of omics data in three different epidemiological settings to study the mechanisms related to cardiometabolic diseases.

Tiivistelmä

Kardiometaboliset sairaudet ovat suurimpia sairastavuuden ja kuolleisuuden aiheuttajia maailmanlaajuisesti. Vaikka yleisimmät riskitekijät näille sairauksille tunnetaan hyvin, kasvavaa trendiä näiden sairauksien osalta ei ole kyetty muuttamaan. Kehossa olevien piilevien muutosten aikaisempi tunnistaminen sekä näihin sairauksiin liittyvien biologisten muutosten syvempi ymmärtäminen voisi auttaa varhaisessa ehkäisyssä sekä uusien hoitomuotojen kehittämisessä.

Erilaiset omiikkateknologiat yhdistettyinä suuriin kliinisiin ja väestöaineistoihin mahdollistavat sairauksiin liittyvien erilaisten biologisten muutosten entistä tarkemman tarkastelun. Tässä väitöskirjassa näitä menetelmiä on hyödynnetty ensinnäkin aivohalvauksiin ja sen alatyyppeihin liittyvien aineenvaihduntamuutosten selvittämiseen. Ensimmäinen osatyö tunnisti kymmenen aineenvaihduntamuuttujaa, jotka olivat yhteydessä aivohalvauksiin. Toisessa työssä aineenvaihduntamuuttujia käytettiin kuolleisuuteen yhteydessä olevien metabolisten muutoksien selvittämiseen sydämen varjoainekuvauspotilailla. Lisäksi metabolisten muuttujien tuomaa lisähyötyä kliinisten muuttujien lisäksi kuolleisuusriskin ennustamisessa arvioitiin. Toinen osatyö osoitti, että aineenvaihduntamuutoksia on havaittavissa, vaikka analyysissä huomioitaisiin tärkeät kliiniset muuttujat. Aineenvaihduntamuuttujat paransivat hieman ennustemallin erottelukykyä kokonaiskuolleisuuden ennustamisessa, mutta samalla systemaattinen harha hieman lisääntyi verrattuna pelkkien kliinisten muuttujien käyttöön. Kolmanneksi verenkierron tulehdusproteiinien roolia painoindeksillä mitatun liikalihavuuden ja erilaisten relevanttien sairauksien syy-seuraussuhteiden välittäjinä arvioitiin. Kolmas osatyö tunnisti kolme painoindeksiin yhteydessä olevaa tulehdusproteiinia. Arvioitaessa näiden tulehdusproteiinien syy-seuraussuhteita eri tulehduksellisiin sairauksiin, nähtiin vain heikkoja yhteyksiä.

Yhteenvetona tämä väitöskirjatyö osoittaa erilaisten omiikka-aineistojen soveltamisen hyödyn kardiometabolisiin sairauksiin liittyvien mekanismien tutkimisessa kolmea eri epidemiologista tutkimusasetelmaa hyödyntäen.

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon. / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

1. Vojinovic, D., Kalaoja, M., Trompet, S., Fischer, K., Shipley, M. J., Li, S., Havulinna, A. S., Perola, M., Salomaa, V., Yang, Q., Sattar, N., Jousilahti, P., Amin, N., Satizabal, C. L., Taba, N., Sabayan, B., Vasan, R. S., Ikram, M. A., Stott, D. J., … Van Duijn, C. M. (2021). Association of circulating metabolites in plasma or serum and risk of stroke: Meta-analysis from 7 prospective cohorts. Neurology, 96(8), e1110–e1123. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000011236

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

2. Kalaoja, M., Lyytikäinen, L.-P., Kähönen, M., Lokki, M.-L., Lehtimäki, T., Laurikka, J., Kuukasjärvi, P., Ala-Korpela, M., Junttila, J., Sinisalo, J., & Kettunen, J. (2023). Circulating metabolite profiling and mortality risk among coronary angiography patients. Manuscript in preparation.

3. Kalaoja, M., Corbin, L. J., Tan, V. Y., Ahola‐Olli, A. V., Havulinna, A. S., Santalahti, K., Pitkänen, N., Lehtimäki, T., Lyytikäinen, L., Raitoharju, E., Seppälä, I., Kähönen, M., Ripatti, S., Palotie, A., Perola, M., Viikari, J. S., Jalkanen, S., Maksimow, M., Salomaa, V., … Timpson, N. J. (2021). The role of inflammatory cytokines as intermediates in the pathway from increased adiposity to disease. Obesity, 29(2), 428–437. https://doi.org/10.1002/oby.23060

   Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version