University of Oulu

Genetics of Parkinson’s disease in Finland

Saved in:
Author: Siitonen, Ari1,2
Organizations: 1University of Oulu Graduate School
2University of Oulu, Faculty of Medicine
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 3.7 MB)
Persistent link: http://urn.fi/urn:nbn:fi-fe2020090968996
Language: English
Published: A. Siitonen, 2020
Publish Date: 2020-09-08
Thesis type: Doctoral Dissertation
Defence Note: Academic dissertation to be presented with the assent of the Doctoral Training Committee of Health and Biosciences of the University of Oulu for public defence in Auditorium 8 of Oulu University Hospital (Kajaanintie 50), on 18 September, at 12 noon.
Tutor: Professor Kari Majamaa
Reviewer: Professor Jan Aasly
Doctor Jean-Charles Lambert
Opponent: Professor Markus Perola
Kustos: Professor Kari Majamaa
Description:

Abstract

Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative disease, affecting 1 % of the population at the age of 60 years in Finland. The latest studies estimate the heritablitity of PD to be around 27 %. Mendelian inheritance accounts for only a small proportion of PD and the majority of PD cases are thought to result from a complex mixture of risk factors. This is supported by the latest genome-wide association study (GWAS) meta-analysis that identified 90 risk loci, explaining 16–36 % of the heritability of PD. However, the majority of the variants underlying the loci, the pathomechanisms of PD and special characteristics of PD in Finland remain to be clarified.

The present study investigated the genetics of PD, focusing especially on the Finnish population. We studied the role of the EIF4G1 gene in PD and identified a c.3513_3521del deletion preventing the translation of messenger-RNA in a Caucasian-American male. In a Finnish cohort, we did not find any significant association between variants in EIF4G1 and PD.

We could not identify significant associations between established monogenic variants, risk variants and PD after correction for multiple testing. In GWAS single variant association (SVA) test, loci near genes GBA, SIPA1L2 and SNCA had almost significant associations to PD and the whole exome sequencing study (WES) identified a GBA variant rs2230288 with an altered allele frequency of 8.5 % in Finnish PD cases. Furthermore, the polygenic risk score (PRS) including variant rs2230288 in GBA and variant rs2291312 in TTN was associated with PD with an odds ratio (OR) of 2.7 (95% confidence interval 1.4–5.2; p < 2.56e-03).

We identified several novel candidate variants and genes. In gene-level association analysis; some of the identified candidates included GPR126 with an OR of 1.056 and MPHOSPH10 with an OR of 1.53. In the SVA test, the most notable candidate variants included variant rs41289829 in NMBR, variant rs146727650 in GPR126 and variants rs140835766 and rs72681440 in PABPC1.

Finally, we studied also biological processes associated with the identified genes using gene-set enrichment analysis (GSEA). Statistically significant classes in GSEA included phosphate metabolism, phosphorylation and organonitrogen compound metabolism.

see all

Tiivistelmä

Parkinsonin tauti (PT) on toiseksi yleisin hermostorappeumasairaus, jonka vallitsevuus Suomessa on noin 1 % yli 60-vuotiailla. Uusimmat kaksostutkimukset arvioivat PT:n perinnöllisyyden olevan noin 27%. Taudilla on harvinaisia monogeenisiä muotoja, mutta PT:n oletetaan olevan pääasiallisesti monitekijäinen tauti, jossa useiden riskitekijöiden yhteisvaikutus johtaa taudin puhkeamiseen. Viimeisin meta-analyysi genomin kattavista assosiaatiotutkimuksista (genome-wide association study; GWAS) tunnistaa 90 riskilokusta, jotka voisivat selittää 16–36% PT:n perinnöllisyydestä. Variantit riskilokusten taustalla, niihin liittyvät patomekanismit ja tuntemus PT:n mahdollisista geneettisistä erityispiirteistä suomalaisessa väestössä ovat pääosin selvittämättä.

Väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin PT:n genetiikkaa keskittyen erityisesti suomalaiseen väestöön. Tutkimme EIF4G1 geenin merkitystä PT:ssa ja löysimme yhdeltä amerikkalaiselta PT-potilaalta harvinaisen c.3513_3521del deleetion, joka estää lähetti-RNA:n translaation yhdessä 39:stä transkriptissa. Suomalaisessa kohortissa EIF4G1:n ja PT:n välillä ei ollut yhteyttä.

Tunnettujen monogeenisten muotojen, riskivarianttien ja PT:n välille ei löytynyt yhteyttä monimuuttujakorjauksen jälkeen. GWAS tutkimuksessa lokukset geenien GBA, SIPA1L2 ja SNCA lähettyvillä olivat kuitenkin lähellä tilastollista merkitsevyyttä, ja eksomisekvensointiaineistossa (whole exome sequencing, WES) GBA:n variantin rs2230288 alleelifrekvenssi oli 8.5% potilailla ja 4.7% kontrolleilla. Lisäksi polygeeninen riskipisteytys (polygenic risk score, PRS) joka sisälsi GBA variantin rs2230288 ja TTN-geenin variantin rs2291312 oli yhteydessä PT:iin vetosuhteella 2.7 (95%:n luottamusväli 1.4–5.2; p < 2.56e-03).

Tutkimuksessa tunnistettiin myös useita uusia ehdokasvariantteja ja -geenejä. Geenitason assosiaatioista vahvimpia kandidaatteja olivat GPR126 tulosuhteella (OR) 1.056 sekä MPHOSPH10 tulosuhteella 1.53. Yksittäisvarianteista puolestaan vahvimpia kandidaatteja olivat NMBR variantti rs41289829, GPR126 variantti rs146727650, sekä PABPC1 variantit rs140835766 ja rs72681440.

Tutkimuksessa etsittiin myös PT:iin yhteydessä olevia biologisia prosesseja geeniryhmien rikastusanalyysillä (gene-set enrichment analysis, GSEA). Mielenkiintoisimpia tilastollisesti merkittäviä prosesseja olivat fosfaattimetabolian, fosforylaation ja typpeä sisältävien orgaanisten yhdisteiden metabolia.

see all

Osajulkaisut / Original papers

Osajulkaisut eivät sisälly väitöskirjan elektroniseen versioon / Original papers are not included in the electronic version of the dissertation.

  1. Siitonen, A., Majounie, E., Federoff, M., Ding, J., Majamaa, K., & Singleton, A. B. (2013). Mutations inEIF4G1are not a common cause of Parkinson’s disease. European Journal of Neurology, 20(4), e59–e59. https://doi.org/10.1111/ene.12051

  2. Siitonen, A., Nalls, M. A., Hernández, D., Gibbs, J. R., Ding, J., Ylikotila, P., … Majamaa, K. (2017). Genetics of early-onset Parkinson’s disease in Finland: exome sequencing and genome-wide association study. Neurobiology of Aging, 53, 195.e7-195.e10. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2017.01.019

  3. Siitonen, A., Kytövuori, L., Nalls, M. A., Gibbs, R., Hernandez, D. G., Ylikotila, P., … Majamaa, K. (2019). Finnish Parkinson’s disease study integrating protein-protein interaction network data with exome sequencing analysis. Scientific Reports, 9(1), 18865. https://doi.org/10.1038/s41598-019-55479-y

    Rinnakkaistallennettu versio / Self-archived version

see all

ISBN: 978-952-94-3685-9
ISBN Print: 978-952-94-3684-2
Type of Publication: G5 Doctoral dissertation (articles)
Field of Science: 1184 Genetics, developmental biology, physiology
3111 Biomedicine
3112 Neurosciences
3121 General medicine, internal medicine and other clinical medicine
3124 Neurology and psychiatry
Subjects:
PRS
WES
WXS
Copyright information: © 2020 Ari Siitonen.