University of Oulu

Veren hyytyminen, K-vitamiiniepoksireduktaasi ja varfariini

Saved in:
Author: Kurkela, Margareta1
Organizations: 1University of Oulu, Faculty of Biochemistry and Molecular Medicine, Biochemistry
Format: ebook
Version: published version
Access: open
Online Access: PDF Full Text (PDF, 1.1 MB)
Persistent link: http://urn.fi/URN:NBN:fi:oulu-201705252171
Language: Finnish
Published: Oulu : M. Kurkela, 2017
Publish Date: 2017-05-29
Physical Description: 47 p.
Thesis type: Bachelor's thesis
Description:
Veren hyytyminen on pitkä reaktioiden sarja, joka lopulta johtaa trombiinin katalysoimana fibriinin muodostumiseen fibrinogeenista, jolloin syntyy verihyytymä, trombi. Aiheettoman trombin syntyminen verisuonen sisään tukkii verisuonia ja paikallisesti haittaa verenkiertoa. Vakavampia seurauksia voi aiheuttaa trombista irtoava osa, joka kulkeutuu verenkierron mukana muualle elimistöön. Trombi voi tukkia sydämen sepelvaltimoita ja saada aikaan sydäninfarktin. Keuhkoihin kulkeutuessaan se aiheuttaa keuhkoembolian. Aivojen verisuonissa syntynyt, tai sinne kulkeutunut trombi voi aikaansaada aivoinfarktin. Antikoagulantteja käytetään lääkkeenä veren liialliseen hyytymiseen. Yleisimmät näistä lääkkeistä ovat varfariini ja hepariini. (Koulu & Tuomisto 2000) Kumariinit löydettiin sattumalta Yhdysvalloissa 1920-luvulla samoihin aikoihin kuin K-vitamiinit. Karjaeläimet söivät pilaantunutta rehua, joka sisälsi paljon dikumarolia, Karl Link tunnisti tämän aineen, ja havaittiin, että vastalääkkeeksi dikumarolin aiheuttamaan hallitsemattomaan verenvuotoon tehosi suuri annos K-vitamiinia. Dikumarolia tutkittiin laboratorioissa ja sen analogeja kehiteltiin useita kymmeniä. Yksi näistä analogeista oli varfariini. Varfariini on ainoa nykyään antikoagulanttina käytetty kumariinijohdannainen. Varfariini ei kuitenkaan suoraan päätynyt lääkeaineeksi, vaan ensin sitä käytettiin rotanmyrkkynä. Varfariinia käytettiin rotanmyrkyissä niin paljon, että se on aiheuttanut massiivisen evoluutiopaineen rottien VKOR-geenille. Vuonna 2009 löydettiin 29 erilaista rotan VKOR:n mutaatiota, jotka aiheuttavat varfariiniresistenssin. Kesti pitkään, ennen kuin varfariinia alettiin käyttää ihmisten hyytymishäiriöiden hoidossa, sillä rotanmyrkyn tärkeintä vaikuttavaa ainetta ei ollut helppo tuoda markkinoille lääkkeenä ihmisille. Nykypäivänä varfariini kuitenkin on yleisin antikoagulantti. Pitkän aikavälin hoidossa se on yleisempi kuin hepariini. Varfariinia alettiin käyttää lääkkeenä 1954, noin 30 vuotta sen löytämisen jälkeen (Van Horn 2013). Nykyään joka sadas Yhdysvaltain ja Iso-Britannian kansalainen käyttää varfariinia säännöllisesti veren hyytymiseen liittyvien sairauksien, kuten keuhkoembolian ja laskimotukoksen sekä sydänkohtauksen ehkäisyyn. Varfariinin yleisyydestä huolimatta sen toimintamekanismi ja kohde-entsyymin rakenne ja toiminta ovat huonosti tunnetut. Parempi ymmärrys vaikutuksesta on tärkeää, sillä varfariinin turva-alue on erittäin kapea. Varfariiniherkkyys myös vaihtelee henkilökohtaisesti, joten yliannostuksen riski on huomattava. (Shen et al. 2017) Varfariini on otettu lääkkeenä käyttöön yli 60 vuotta sitten, mutta vasta nyt on alettu ymmärtää sen sitoutumista VKOR:iin ja inhibition mekanismia tarkemmin. Tuloksien avulla voidaan alkaa suunnitella tulevaisuuden turvallisempia varfariinianalogeja antikoagulanteiksi. Lisäksi yliannostuksen riski pienenee mekanismin selvitessä. (Shen et al. 2017) Tutkielmassa käydään laajasti veren hyytymisjärjestelmä läpi ja perehdytään K-vitamiinisykliin kiinnittäen erityistä huomiota ihmisen K-vitamiiniepoksidireduktaasin toimintamekanismiin. Lopuksi käydään läpi varfariinin inhiboiva vaikutusmekanismi K-vitamiiniepoksireduktaasiin. Tällöin saadaan kattava kuva siitä, missä vaiheessa hyytymisjärjestelmää varfariinin inhibitio vaikuttaa.
see all

Subjects:
Copyright information: © Margareta Kurkela, 2017. This publication is copyrighted. You may download, display and print it for your own personal use. Commercial use is prohibited.