JultikaUniversity of Oulu repository

Tiivistelmä

Nisäkkäiden sukupuolen määräytyminen sukupuolikromosomien mukaisesti aiheuttaa geenituotteiden epätasapainoa. XX- ja XY-sukupuolikromosomien systeemi tuottaa eriarvoisen määrän proteiineja ja RNA:ita sukupuolien välillä, sillä nisäkäsnaarailla on kaksi X-kromosomia ja siten kaksinkertainen määrä sukupuolikromosomaalisia geenejä. Koiraiden yksi X-kromosomi sisältää suurimman osan geeneistä, kun taas sukupuolen määrittävän alueen sisältävä Y-kromosomi on geneettisesti köyhtynyt. Y-kromosomin morfologinen erilaistuminen X-kromosomista on ollut seurausta lokusten välisen rekombinaation estymisestä.

Evolutiivinen valintapaine on kehittänyt erilaisia mekanismeja, annoskompensaatioita, geenituotteiden epätasapainon välttämiseksi. Annoskompensaatiomekanismit muuttavat sukupuolilinkittyneiden geenien ilmentymistä, jotta kumpikin sukupuoli ilmentäisi niitä tasapuolisesti. Mekanismeja ovat X-kromosomin kaksinkertainen ylisäätely, molempien hermafrodiittisten X-kromosomien alisäätely sekä X-kromosomin inaktivaatio. Tutkielmassa keskitytään X-kromosomin inaktivaatioon, jota ilmentyy nisäkkäillä. X-kromosomin inaktivaatio on molekyylitapahtumien sarja, jossa yksi naaraan X-kromosomeista inaktivoidaan satunnaisesti tai leimatusti. Inaktivaatio perustuu kromatiinirakenteiden epigeneettisiin modifikaatioihin sekä ei-koodaavien RNA:iden toimintaan. Satunnaisessa X-inaktivaatiossa kummallakin X-kromosomilla on yhtäläinen mahdollisuus hiljentyä. Pussieläinten ja kehittyvien hiirten alkioissa inaktivoituminen on leimattua ja hiljennettävä X-kromosomi on aina isältä peritty.

Inaktivoitu X-kromosomi poikkeaa aktiivisesta homologistaan myöhäisemmällä replikaatioajankohdalla, Barr-kappaleella sekä histonien erilaisilla metylaatioilla ja asetylaatioilla. Poikkeuksena ovat X-inaktivaatiota väistävät geenit, jotka sijaitsevat hiljennetyssä X-kromosomissa, mutta ilmentyvät yhtäaikaisesti aktiivisen X-kromosomin geenien kanssa. Geenien hiljentymiseltä väistyminen on seurausta epänormaaleista epigeneettisistä muutoksista, kuten CpG-saarien metylaatioiden puuttumisesta sekä toistoelementtien epänormaalista jakautumisesta. Epigeneettisten prosessien säätelyn epäonnistuminen voi myös johtaa erilaisiin sairauksiin, kuten Rett-oireyhtymään, tai jopa kasvainten kehitykseen. Nisäkkäiden annoskompensaatiomekanismin tutkiminen on tuottanut paljon tietoa muilla epigenetiikan osa-alueilla, syöpädiagnostiikassa sekä geeniekspression säännöstelystä. Lukuisista löydöksistä ja havainnoista huolimatta X-kromosomin inaktivaatio herättää vielä useita vastaamattomia kysymyksiä ja aihetta läpikohtaiselle tutkimukselle.